داروهای مدر

داروهای مدر – ایران ترجمه – Irantarjomeh

مقالات ترجمه شده آماده گروه پزشکی

مقالات ترجمه شده آماده کل گروه های دانشگاهی

مقالات

 داروهای مدر

تیازیدها و داروهای مدر مربوطه

• هیدروکلروتیازید

• اینداپامید

• متولازون

• پلی تیازید

داروهای مدر لوپی

• بومتانید

• اتاکرنیک اسید

• فورزماید

• تورزماید

داروهای مدر نگهدارنده پتاسیم

• آمیلوراید

• اسپیرونولاکتون

• تریامترن

مدرهای اسموزی

• گلیسرول

• مانی‌تول

منع‌کننده‌های کربنیک ان هیدراز

• استازولامید

• دورزولامید

داروهای مدر

بازنگری

           داروهای مدر در درمان ورم همراه با بیماریهای قلبی عروقی، کلیوی، و اختلالات غددی، همچنین در درمان فشار خون، آب سیاه، و سایر اختلالات بالینی به کار می‌روند‌(جدول ۱). این داروها در جایگاههای مختلف در روی نفرون اثر نموده و باعث ایجاد ادرار شوند(افزایش تولید دارو). بیشتر داروهای مدر بازجذب سدیم را از نفرون به داخل جریان خون منع نموده و بنابراین باعث افزایش دفع ادراری سدیم می‌شوند(دفع سدیم در ادرار). انواع مختلف داروهای مدر همچنین باعث افزایش دفع ادراری پتاسیم(ترشح پتاسیم در ادرار) می‌شوند. اعضایی از گروه جدیدی از داروهای آزمایش به نام اکوارتیک، در جهت افزایش دفع آب بوسیله سدنمودن گیرنده‌های هورمون ضدادراری عمل می‌کنند(گیرنده‌های آرژینین و وازوپرسین نوع V2 ).      

عمل نفرون و جایگاه عمل دارو

         سدیم و سایر املاح در جایگاه مختلفی در اطراف نفرون به وسیله عملیاتهای فعال و غیرفعال که کانالهای یونی، پروتئینهای انتقالی، و پمپ سدیم(Na+,K+- ATPase) را درگیر می‌کنند به داخل جریان گردش خون بازجذب می‌شوند. کانالهای یونی پروتئینهای منحصر‌به‌فرد غشایی بوده که از طریق آنها یون خاصی در طی غشای سلولی در جهتی که به وسیله درجه الکتروشیمیایی برای آن یون مشخص می‌گردد، حرکت می‌کنند. پروتئینهای انتقالی شامل سیمپورترها، که دو یا چند یون را در همان جهت منتقل می‌کنند، و آنتی‌پورترها ، که یونها را در جهت مخالف در طول غشای سلولی منتقل می‌کنند،‌ می‌باشند. اکثر داروهای مدر به وسیله سد نمودن کانال یونی خاص یا منتقل کننده خاصی در سلولهای مخاطی لوله‌ای عمل می‌کنند. اثر داروهای ادرارآور بر روی بازجذب یونها و ترشح در نفرون در کادر ۱ توضیح داده شده است.

تصفیه (فیلتر) گلومرولی

     تشکیل ادرار با فیلتر گلومرولی شروع می‌شود که درطی آن اولترا فیلتر(فرافیلتری) خون به خارج از مویرگهای گلومرولی و به داخل مجرای نفرونبه وسیله فشار هیدرواستاتیک در این مویرگها رانده می‌شود. در افراد سالم، این فیلتر کردن ضرورتا عاری از سلولهای خونی و پروتئینهای پلاسمایی می‌باشد. گلیکوزیدهای دیجیتالی و سایر محرکهای قلبی ممکن است به طور غیرمستقیم باعث افزایش تولید ادرار بوسیله افزایش بازده قلبی، جریان خون کلیوی، و فیلتر گلومرولی شوند. داروهای مدر که در این فصل شرح داده می‌شوند باعث افزایش فیلتر گلومرولی نشده و بعضی از آنها ممکن است به طور غیرمستقیم به وسیله کاهش حجم پلاسما و جریان خون کلیوی آن را کاهش دهند.

داروهای مدر

لوله مبدائی(پروکسیمال)

    لوله مبدائی محل مهمی برای بازجذب لوله‌ای و ترشح می‌باشد. ضرورتا همه گلوکز، آمینو‌‌اسید، و سایر املاح آلی فیلتر شده در بخش ابتدایی لوله پروکسیمال بازجذب می‌شوند. حدود ۸۵% از بی‌کربنات سدیم فیلتر شده در لوله پروکسیمال باز جذب شده، و این بازجذب بوسیله گروهی از داروهای مدر تحت عنوان منع‌کننده‌های کربنیک آن هیدراز منع می‌شوند. به دلایلی که بعدا در این فصل مورد بحث قرار می‌گیرد، این داروها به طور نسبی داروهای مدر ضعیفی بوده و ندرتا برای این منظور به کار می‌روند، از این رو اثر این داروها در درمان آب‌سیاه(گلوکوما) و سایر بیماریها مفید می‌باشد.

قوس (لوپ) هنله

      قوس هنله مسئول بازجذب حدود ۳۵% از کلرید سدیم فیلتر شده است. این قطعه همچنین در تشکیل ادرار غلیظ شده از طریق انتقال کلرید سدیم به داخل اینترستشیوم محیطی، جاییکه مایع مقوی تشکیل می‌شود، شرکت می‌کند. این مایع آب را از مجرای جمع‌آوری کننده تحت تاثیر هورمون ضدادراری جذب می‌کند. بازجذب سدیم از عضو بالارونده سفت به وسیله مدر لوپی منع می‌گردد، که این باعث ایجاد بیشترین اثر تولید ادرار در مقایسه با سایر گروههای داروی مدر می‌باشد.

لوله دیستال

     قسمت اولیه لوله دیستال مسئول بازجذب ۵ تا ۱۰% کلرید سدیم فیلتر شده بوده و این بازجذب به وسیله تیازیدها و مدرهای مربوطه منع می‌شود. به دلیل اینکه نسبتا درصد کمی از بازجذب سدیم می‌تواند به وسیله این داروها جذب شود، این داروها اثر تولید ادرار متوسط‌تری نسبت به مدرهای لوپی دارند.

مجرای جمع‌آوری کننده

       مجرای جمع آوری کننده در خدمت تنظیم ترکیب  نهایی و حجم ادرار به منظور تنظیم ترکیب مایع خارج سلولی و PH و بنابراین هم ایستایی فیزیولوژی می‌باشد. مجرای جمع‌آوری کننده محل اثر آلدوسترون و هورمون ضدادراری می‌باشد. آلدوسترون، مینرالوکورتیکوئیدی است که بازجذب سدیم را افزایش داده، بنابراین نگهداری سدیم در بدن را تسهیل می‌کند. هورمون ضدادراری بازجذب آب را از مجرای جمع‌آوری‌کننده افزایش داده که موجب نگهداری آب بدن و غلیظ کردن ادرار می شود. اثرات این دو هورمون بعضا مسئول نگهداری حجم پلاسما و اسمولاریته در حد نرمال می‌باشد.

مواد مدر

     تیازید و مدرهای مربوطه شایعترین مدرهای مورد استفاده می‌باشند. آنها در مصرف خوراکی مؤثر بوده و اثر دفع سدیم ادراری متوسط داشته و در بیشتر بیماران عوارض جانبی اندکی دارند.

خواص دارویی

     شیمی و اثر جذب و دفع دارویی. تیازیدها ترکیبات سولفونامید هستند که شامل یک بخش بنزوتیازید است (شکل A1). آنها پس از مصرف خوراکی براحتی در دسترس بدن قرار گرفته و در زمره اولین مدرهای خوراکی استفاده شده به منظور درمان فشارخون و ورم هستند. تیازیدها به طور فعال به داخل نفرون به وسیله سلولهای لوله‌ای پروکسیمال ترشح شده، و در طی مجرای نفرون به محل فعالیت خود در لوله دیستال منتقل می‌شوند. بعضی از تیازیدها قبل از ترشح در ادرار به صورت جزئی متابولیز می‌شود(جدول ۲).

     مکانیزم‌ها و اثرات دارویی. مدرهای تیازیدی به صورت اولیه در روی بخش ابتدایی لوله دیستال به منظور منع سیمپورتر سدیم و کلرید عمل می‌کنند که باعث بازجذب سدیم و کلرید از این قسمت نفرون می‌شود (کادر ۱). این عمل باعث  حمل بیشتری  از مایع لوله‌ای غنی از کلرید سدیم به انتهای لوله دیستال و مجاری جمع آوری کننده شده، و این به نوبه خود سدیم و پتاسیم را در این نواحی تحریک می‌کند. در این فرآیند، مقدار کمی از سدیم بازجذب شده در حالیکه پتاسیم به داخل ادرار در لوله‌ها ترشح می‌شود. به وسیله این مکانیزم، تیازیدها اثر دفع پتاسیم ادراری داشته که منجربه کاهش پتاسیم خون در بعضی بیماران می‌شود.

موارد مصرف. مدرهای تیازیدی بطور وسیعی در درمان بیماریهای قلبی عروقی و کلیوی مصرف می‌شوند(جدول ۱). آنها اغلب برای درمان فشارخون استفاده گشته و ممکن است برای درمان ورم همراه با نارسایی احتقاقی قلبی، سیروز کبدی، کورتیکواستروئید و استروژن درمانی،‌ و بیماریهای کلیوی نظیر سندروم نفروتیک بکار روند. به دلیل اینکه تیازیدها دفع کلسیم را کاهش داده و باعث کاهش سطح کلسیم ادراری می‌گردند آنها در درمان بیمارانی با سنگ کلیه همراه با افزایش کلسیم خون مؤثرند.

هیدروکلرو تیازید و پلی تیازید

      ترکیبات متعدد تیازیدی که در دسترس می‌باشند تقریباً اثرات مشابهی داشته اما در قدرت و خواص جذب و دفع دارویی متفاوتند. هیدروکلرو تیازید شایعترین تیازید تجویز شده می‌باشد. پیلی تیازید نیمه عمر و زمان اثر طولانی‌تری از هیدروکلروتیازید داشته و این در درمان بعضی از بیماریها مزیت محسوب می‌گردد.

مدرهای شبه تیازید

     مدرهای شبه تیازید متعددی وجود دارند که ساختمان آنها اندکی متفاوت از ترکیبات تیازیدی است اما اثرات و استفاده‌های آنها بطور عمومی مشابه می‌باشد. یکی از آنها اینداپامید است، دارویی که به شکل اولیه در درمان فشار خون و نارسایی احتقاقی قلبی مورد استفاده قرار گرفت. داروی دیگر متالازون است، مدری که ممکن است در درمان بیماران با نقص عمل کلیه نسبت به ترکیبات تیازیدی مؤثرتر باشد. متالازون بعضی از مواقع با مدرهای لوپی برای درمان بیماران مقاوم به داروهای مدر مصرف می‌گردد. بیماران مقاوم به مدرها به میزان کافی به یکی از داروهای مدر پاسخ نداده، اما آنها ممکن است به ترکیبی از مدرهای شبه تیازیدی و مدرهای لوپی پاسخ دهند. استفاده از این مدرها بصورت ترکیبی ایجاد انسداد نفرونی دائمی می‌کند، که در آن داروها باز جذب سدیم را در عضو بالارونده و ابتدای لوله دیستال منع می‌کنند.

مدرهای لوپی

خواص دارویی

     شیمی و فرآیند جذب و دفع دارویی (فارماکوکینتیک). ساختمان تعداد زیادی از مدرهای لوپی در شکل B1 نشان داده شده و خواص فارماکوکینتیک آنها در جدول ۲ خلاصه شده است.

     مکانیزم‌ها و اثرات دارویی. مدرهای لوپی سیمپورترهای Na+ ، K+ ، ۲Cl- را در عضو بالارونده قوس هنله منع کرده و بنابراین اثر دفع سدیم ادراری قوی دارند. در مقایسه با سایر داروهای مدر، مدرهای لوپی قادر به منع بازجذب درصد بیشتری از سدیم فیلتر شده می‌باشند. مدرهای لوپی بعضی از مواقع مدرهای با سقف بالا نامیده می‌شوند زیرا آنها ایجاد ادرارزایی وابسته به مقدار دارو در طی طیف دارویی خود می‌کنند. این خاصیت می‌تواند با منحنی ترجیحاً مسطح مقدار دارو ـ پاسخ و اثر محدود تیازیدها و سایر داروهای مدر مقایسه شود(شکل ۳).

داروهای مدر

بومتانید، فورزماید، و تورزماید

      بومتانید ، فورزماید، و تورزماید مشتقات سولفونامید با عمل و اثر دارویی مشابه می‌باشند. این داروها ممکن است به شکل خوراکی و یا داخل وریدی تجویز گردند. در مقایسه با سایر مدرهای لوپی فورزماید نیمه عمر طولانی‌تر و به میزان زیادی طول اثر طولانی‌تری بعد از تزریق داخل وریدی دارد(جدول ۲). هر سه این داروها قبل از دفع کلیوی تاحدی متابولیز می‌گردند.

اسید اتاکرینیک

      اسید اتاکرینیک تنها مدر لوپی می‌باشد که مشتق سولفانامید نیست. این دارو برای بیمارانی در دسترس می‌باشد که نسبت به سایر داروهای این گروه حساسیت دارند. در غیر این صورت، این دارو به ندرت مصرف می‌گردد زیرا بیشتر باعث ایجاد مسمومیت گوش در مقایسه با سایر مدرهای لوپی می شود.

مدرهای نگهدارنده پتاسیم

    دو نمونه از مدرهای نگهدارنده پتاسیم وجود دارند: سدکننده‌های کانال سدیم مخاطی و داروهای ضدگیرنده آلدوسترون.

آمیلوراید و تریامترن

    آمیلوراید و تریامترن(شکلC) داروهای ضد کانال سدیم مخاطی هستند. با سدنمودن ورود سدیم به داخل سلولهای لوله اصلی در انتهای لوله دیستال و مجرای جمع‌آوری کننده(کادر ۱)، این داروها بازجذب سدیم را در این محل کاهش داده و بطور غیرمستقیم ترشح پتاسیم را به داخل ادرار و  فیلترهای مجرایی کاهش می‌دهند. از طریق این عمل مدرهای نگهدارنده پتاسیم اثر دفع سدیم ادراری نسبتا کمی ایجاد می‌کنند در حالیکه باعث کاهش دفع ادراری پتاسیم گشته، و آنها به شکل ابتدایی برای پیشگیری و درمان پتاسیم پایین ناشی از استفاده از مدرهای تیازیدی و لوپی بکار می‌روند. خواص، اثرات و استفاده‌های آمیلوراید، تریامترن، و سایر مدرهای نگهدارنده پتاسیم در جدول ۱ تا ۴ بیان شده است.

اسپیرونولاکتون

      اسپیرونولاکتون، یک مشابه استروئیدی آلدوسترون می‌باشد، که بطور رقابتی اتصال آلدوسترون را به گیرنده‌های مینرالو(ماده‌معدنی) کورتیکوئید در سلولهای مخاطی لوله‌ای انتهای لوله دیستال و مجرای جمع‌آوری کننده سد می‌کند. در حالت طبیعی، گیرنده مینرالو کورتیکوئید بوسیله آلدوسترون فعال شده و سپس با DNA هسته‌ای تداخل می‌نماید تا ترجمه(رونویسی) ژنهایی که برای پروتئینهای کانال سدیم اپیتلیوم(مخاطی)، پمپ سدیم، و سایر ترکیبات فعال در بازجذب سدیم و ترشح پتاسیم به داخل قطعات لوله‌ای درگیر می‌باشند را به رمز در بیاورد. 

مدرهای اسمزی

      گلیسرول و مانیتول(شکل D1) مثالهایی از مدرهای اسمزی هستند. این مدرها فشار اسمزی پلاسما را افزایش داده و بنابراین آب را از فضای بین سلولی و مایع در طول سلولی جذب می‌کنند. به دلیل این اثر مانیتول برای درمان ورم مغزی و کاهش فشار داخل جمجمه بکار می‌رود. گلیسرول و مانیتول هر دو در درمان گلوکومای حاد مورد استفاده قرار می‌گیرند. با جذب آب از مایع داخل چشم به داخل جریان خون، این داروها حجم و فشار داخل چشم را کاهش می‌دهند. برای این منظور گلیسرول به شکل خوراکی و مانیتول به شکل تزریق داخل وریدی مصرف می‌شود.

منع‌کننده‌های کربنیک آن هیدراز

  خواص دارویی

       منع‌کننده‌های کربنیک آن هیدراز(CA) اولین مشتقات سولفانامیدی بودند که بعنوان داروهای مدر استفاده شده و کشف آنها تدریجا منجر به پیدایش تیازید و مدرهای لوپی گردید. استازولامید، دورزولامید، و سایر منع‌کننده‌های CA نسبتاً مدرهای ضعیفی بوده و به ندرت امروزه  برای ایجاد ادرارزدایی بکار می‌روند. در عوض، توانایی آنها بمنظور منع کردن CA منجربه استفاده آنها در اختلالاتی نظیر بیماری ارتفاع ـ بالا و گلوکوما شده است.

داروهای ویژه

      شیمی و فارماکوکینتیک. استازولامید یکی از منع‌کننده‌‌های CA تجویز شده خوراکی می‌باشد، در حالیکه دورزولامید بعنوان یک محلول چشمی برای درمان آب سیاه بکار می‌رود. دورزولامید بعضا از چشم به داخل جریان خون عمومی جذب شده و قبل از دفع در ادرار دچار تغییرات متابولیک می‌شود. این دارو به شکل دو مرحله‌ای، شامل یک کاهش سریع در سطح سرم به دنبال آزاد‌شدن آهسته‌تر از گلبولهای قرمز حذف گردیده، و دارای نیمه عمر ۴ ماه می‌باشد. ساختمان و خواص فارماکوکینتیک استازولامید و دورزولامید در شکل E1 و جدول ۲ نشان داده شده‌اند.

     مکانیزم‌ها، اثرات دارویی و موارد مصرف. استازولامید و سایر داروهای این گروه کربنیک آن‌هیدراز را در بدن منع می‌کنند. این آنزیم تبدیل دی‌اکسیدکربن و آب را به اسیدکربنیک کاتالیز نموده، که خودبخود به بی‌کربنات و یون هیدروژن تبدیل می‌شود :

داروهای مدر

درمان ادما (ورم)

     ورم حالتی است که مایع در فضای بین سلولی و حفره‌های بدن جمع شده که یا به دلیل افزایش فشار هیدرواستاتیک در بستر مژکی و یا به دلیل فشار اسمزی کلوئیدی ناکافی در پلاسما می‌باشد. فشار اسمزی پلاسما به شکل اولیه تحت تاثیر جذب اسمزی آب بوسیله سدیم و پروتئینهای پلاسما می‌باشد. شرایطی که باعث ورم در نتیجه افزایش فشار هیدرواستاتیک می‌شوند شامل نارسایی احتقاقی قلبی و بیماریهای ریوی خاصی می‌باشند که همه آنها باعث نگهداری آب و سدیم می‌شوند. شرایطی که باعث ورم در نتیجه ناکافی بودن فشار اسمزی کلوئیدی می‌شوند شامل رژیم شدید پروتئین غذایی و بیماریهای کبدی مانند سیروز می‌باشند.در شرایطی مانند سیروز، کبد قادر به ساخت میزان کافی آلبومین و سایر پروتئینهای پلاسما بمنظور حفظ فشار اسمزی پلاسما نمی‌باشد.

        سندروم نفروتیک بیماری کلیوی است که منجربه افزایش دفع پروتئین در ادرار می‌شود  و ممکن است باعث کاهش ورم بوسیله این مکانیزم گردد. عفونت، سرطانها و آمبولی لخته‌‌ای همچنین ممکن است باعث ورم بوسیله مکانیزم‌های مختلفی شوند که شامل التهاب، افزایش نفوذپذیری مایع مویرگی، و افزایش فشار هیدرواستاتیک ناشی از انسداد عروق خونی می‌باشد.

        درمان اولیه ورم تصحیح اختلال زمینه‌ای و بازگرداندن فشار اسمزی پلاسما و فشار هیدرواستاتیک به میزان طبیعی می‌باشد. در حالتهای تهدیدکننده زندگی مانند ورم مغزی و ورم ریوی، داروهای مدر و سایر داروها ممکن است بلافاصله بمنظور جلوگیری از کاهش اکسیژن بافتی، صدمه و مرگ مصرف شوند. در حالتهای خفیف‌تر ورم داروهای مدر ممکن است بعنوان درمان همراه کوتاه مدت بمنظور جابجا کردن مایع ورمی بکار روند در حالیکه تلاش برای اصلاح علت زمینه‌ای بیماری صورت می‌گیرد. با وجود این بیشتر حالتهای خفیف ورم محیطی می‌توانند بدون درمان دارویی بوسیله اصلاح اختلال زمینه‌ای و یا قطع کردن یک داروی مربوطه کنترل شوند.

خلاصه نکات مهم

• داروهای مدر داروهایی هستند که باعث افزایش ادرار می‌شوند. بیشتر داروهای مدر بازجذب سدیم را از مناطق مختلفی در نفرون منع می کنند.

• مدرهای تیازیدی بازجذب کلرید سدیم را از لوله دیستال منع می‌کنند. این باعث دفع ادراری سدیم و پتاسیم شده، اما آنها دفع کلسیم را کاهش می‌دهند. آنها به شکل اولیه برای درمان فشار خون، ورم ، افزایش کلسیم خون ، و دیابت بی‌مزه نفرون کلیوی بکار می‌روند.

• مدرهای لوپی سیمپورتر Na+، K+، ۲Cl- در عضو بالارونده منع کرده و بنابراین باعث افزایش دفع پتاسیم، سدیم، کلسیم و منیزیم می‌شوند. آنها عمدتا بمنظور درمان نارسایی احتقاقی قلبی، نارسایی کلیوی، ورم ریوی و افزایش کلسیم خون بکار می‌روند.

• تیازیدها و مدرهای لوپی ممکن است باعث کاهش پتاسیم خون و سایر اختلالات املاح نظیر افزایش قند خون و افزایش اسیداوریک خون شوند.

• مدرهای نگهدارنده پتاسیم ترشح پتاسیم را در لوله جمع‌آوری کننده منع کرده و عمدتا به منظور جلوگیری از کاهش پتاسیم خون بکار می‌روند که ممکن است بوسیله تیازیدهای و یا مدرهای لوپی ایجاد شده باشد.

• مدرهای اسمزی فشار اسمزی پلاسما را افزایش داده و آب را در نفرون نگه می‌دارند. آنها برای درمان ورم‌ مغزی، گلوکوما، و کاهش ادرار ناشی از نارسایی حاد کلیوی بکار می‌روند.

• منع‌کننده‌های CAها مدرهای ضعیفی بوده که بازجذب بی‌کربنات سدیم را از لوله پروکسیمال منع نموده و ممکن است باعث شکل خفیفی از اسیدوز متابولیک شوند. آنها ترشح مایع زلالیه را کاهش داده و به شکل اولیه برای درمان گلوکوما بکار می‌روند.