الف – پرداخت وجه بحساب وب سایت ایران ترجمه(شماره حساب)ب- اطلاع جزئیات به ایمیل irantarjomeh@gmail.comشامل: مبلغ پرداختی – شماره فیش / ارجاع و تاریخ پرداخت – مقاله مورد نظر --مقالات آماده سفارش داده شده پس از تایید به ایمیل شما ارسال خواهند شد.
قیمت
قیمت این مقاله: 58000 تومان
(ایران ترجمه - Irantarjomeh)
توضیح
بخش زیادی از این مقاله بصورت رایگان ذیلا قابل مطالعه می باشد.
شماره
۷۲
کد مقاله
MDSN72
مترجم
گروه مترجمین ایران ترجمه – irantarjomeh
نام فارسی
کتاب محصولات دارویی استریل – فصل ۱۰: فرمولاسیون پودرهای خشک شده با انجماد
نام انگلیسی
Sterile Drug Products – Chap10: Formulation of freeze-dried powders
تعداد صفحه به فارسی
۴۷
تعداد صفحه به انگلیسی
۱۴
کلمات کلیدی به فارسی
محصولات دارویی استریل, پودر خشک, انجماد
کلمات کلیدی به انگلیسی
Sterile Drug Products, freeze-dried powders
مرجع به فارسی
مایکل جی ایکرز
مرجع به انگلیسی
Michael J. Akers
کشور
ایالات متحده
کتاب محصولات دارویی استریل
فصل ۱۰٫ فرمولاسیون پودرهای خشک شده با انجماد
با ظهور زیست فناوری پزشکی، فرمول بندی خشک کردن با انجماد و توسعه این فرایند اهمیت زیادی در صنعت دارویی یافته است. تقریبا ۴۰ درصد از محصولات زیست دارویی به صورت خشک شده انجمادی هستند. این درصد احتمالا طی زمان افزایش خواهد یافت. خشک کردن انجمادی و خشک کردن در سرما / انجماد (lyophilization) معنای مشابه ای دارند. شاید خشک کردن انجمادی دقیق تر باشد چون این فرایند شامل انجماد یک محلول و سپس برداشت حلال از محلول است که جزء روش های خشک کردن محسوب می شود. خشک کردن با انجماد به معنای خشک نگه داشتن است، اما انجماد و خنک کردن را مورد تأکید قرار نمی دهد.. خشک کردن با انجماد شامل:
ترکیب، فیلترینگ، و پر کردن فرمولاسیون های دارویی به صورت محلول ها در آمپول ها با توجه به سابقه تاریخی آن اگرچه هم اکنون بیشتر سرنگ به صورت کانتینر / محفظه های اولیه برای محصولات خشک شده در سرما استفاده شده اند. بخش اعظم بحث در این فصل بر روی آمپول به عنوان بسته اولیه تأکید می کند.
جایگذاری یک کلاهک لاستیکی سوراخ دار در سر آمپول ( شکل ۱۰٫۱ ) و انتقال ظرف های به داخل یک محفظه خشک شده با انجماد. اگر آمپول و همچنین سرنگ ها یا کارتریج ها بخشی از یک دستگاه دو محفظه ای باشند ( پودر خشک شده با انجماد در یک محفظه، محلول رقیق کننده در محفظه دیگر، که توسط یک درپوش لاستیکی از هم جدا شده اند )، پس هیچ درپوش لاستیکی قبل از خشک کردن در سرما جایگذاری نشده است.
خنک کردن محصول در یک دمای از پیش تعیین که اطمینان حاصل شود محلول در تمامی ظروف ها در فرایند خشک کردن با انجماد منجمد شده است.
تنظیم دمای محفظه های و محفظه خشک کن انجمادی تا حد امکان بدون افزایش دمای هر ظرف محصول فراتر از دمای بحرانی ( دمای اوتکتیک، دمای انتقال شیشه ای، درجه حرارت فروپاشی) .
اعمال یک خلاء از پیش تعیین شده که اختلاف فشار مورد نیاز بین فشار بخار تصعید محصول و فشار نسبی گاز را در محفظه انجماد خشک برقرار می کند و برداشت یخ منجمد از تمامی ظروف محصول را در فرایند تصعید امکان پذیر می سازد.
افزایش دمای محفظه زمانی که کل یخ برای برداشتن آب باقیمانده تصعید شده است تا هر مقدار از آب باقیمانده که بخشی از ترکیب محلول در یک سطح رطوبت باقیمانده از پیش تعیین شده محسوب می شود برای حذف پایداری بلند مدت تولید دارو برداشته شود.
جایگذاری کامل کلاهک کائوچویی روی ظرف از طریق کاهش پودر روغنی در محفظه های خشک کننده .
برداشتن تمامی ظروف خشک شده با انجماد، کامل کردن درزگیری ( یا برای سرنگ ها /کارتریج ها اضافه کردن درپوش لاستیکی ) و بازرسی دقیق هر واحد محصول ( معیارهای بازرسی برای محصولات خشک شده انجمادی در فصل ۲۲ ذکر شده اند ).
این فصل بر فرمول بندی محصولات خشک شده انجمادی تأکید می کند در حالی که فصل ۲۰ بر فرایند خشک کردن با انجماد تأکید می کند.
محصولات دارویی استریل – فصل ۱۰: فرمولاسیون پودرهای خشک شده با انجماد
مزایا و معایب خشک کردن با انجماد
خشک کردن با انجماد برای اجزای دارویی فعال ل که به اندازه کافی در حالت محلول پایدار نیستند لازم است. کافی نبودن پایداری به این معناست که دارو در حالت محلول در یک دوره زمانی بشدت خراب می شود که برای بازاریابی محصول به صورت یک محلول آماده استفاده قابل اصلاح نیست. بسیاری از مولکول های بزرگ و کوچک موجود در آب ناپایدار هستند و در عرض چند روز تا چند هفته به مقدار غیرقابل قبول تخریب می شوند که معمولا به معنای کاهش بیشتر از ۱۰ درصد فعالیت یا توان در مقایسه با مقدار متعارف اجزای فعال می باشند. بسیاری از مواد دارویی مهم که روی آنها فن آوری خشک کردن با انجماد اجرا نشده است از لحاظ تجاری در دسترس نخواهند بود.
محصولات دارویی استریل – فصل ۱۰: فرمولاسیون پودرهای خشک شده با انجماد
ویژگی ها و نیازهای محصول خشک شده با انجماد
محصول خشک شده با انجماد ایده آل دارای ظاهری جذاب ( مثال قرص دست نخورده، رنگ و ظاهر یکدست ) ( شکل ۱۰٫۲ )، مقاومت کافی اجزای فعال، پایداری فیزیکی و شیمیایی، خشکی کافی و دیگر ویژگی ها می باشد که در دوره نگه داری این ویژگی را حفظ کرده و تخلخل کافی را دارد که زمان های بازسازی سریع را میسر ساخته و پس از بازسازی بدون میکرارگانیزم ها، مواد تب آور و مواد خاص می باشد. همچنین، پس از این که دارو در حالت محلول قرار می گیرد، در یک دوره خاص زمانی قبل از توزیع باید در قالب ویژگی های از پیش تعیین شده خاص ( مانند بدون مواد خاص، pH قوی ) قرار گیرد. حداقل زمان مطلوب برای پایداری محلول پس از بازسازی در دمای محیط ۲۴ ساعت است اگرچه بسیاری از محصولات، بخصوص زیست داورها، به اندازه کافی در دمای محیط پایدار نیستند و حتی برای دوره های کوتاه مدت باید منجمد باشند. همچنین شرایط اروپائیان که بطور کلی در کل جهان اجرا شده اند محصولات بدون حفاظ های ضدمیکربی بکار رفته را ضروری می سازد که بطور کلی در طی سه ساعت پس از بازسازی شکل می گیرند. محصولات خشک شده با انجماد با رقیق کننده های حاوی نگه دارنده های ضدمیکربی می توانند به مدت طولانی بسته به پایداری دارو در حالت محلول ذخیره شوند تا از بروز مسائل آلودگی میکربی بالقوه جلوگیری شود.
فرمول بندی عناصر در محصولات خشک شده با انجماد
مولکول های دارویی خشک شده با انجماد، که با نیازهای خشک شده انجماد مشخص شده اند، مولکول های نسبتا ناپایدار هستند. حتی در حالت خشک، فرمولاسیون خشک شده با انجماد معمولا به مواد افزودنی برای حفظ ایزوتونیک، Ph یا حفاظت در برابر اثرات منفی انجماد و یا فرایند خشکاندن لازم است. مواد افزودنی نیز ممکن است نه تنها برای اهداف حالت خشک، بلکه برای حفظ پایدار و برخی موارد انحلال دارو در محلول پس از اضافه کردن یک رقیق کننده نوترکیب کننده لازم باشد. این مواد افزودنی برای افزایش پایداری محلول و حلالیت شامل بافر، عوامل سطحی فعال، و عوامل کمپلکسینگ می باشند. برای داروهای بازترکیب شده که به صورت محصولات چند دوزه استفاده می شوند، یک سیستم حفاظت کنند ضد میکربی باید بخشی از فرمولاسیون انجماد خشک یا بخشی از بازترکیب ماده رقیق کننده باشد. جدول ۱۰٫۳ مثال های مواد افزودنی فرمولاسیون را در فرمول های خشک شده با انجماد نشان می دهد.
غلظت تثبیت کننده ها
اگر حفاظت در برابر سرما مورد نیاز است، غلظت مربوط به تثبیت کننده در محلول قبل از انجماد باید در دستور ۰٫۳ M یا بالاتر باشد. اگر حفاظت در برابر سرما لازم باشد، غلظت مرتبط به سطح پروتئین کنونی نیاز دارد. تثبیت کننده شکر به نسبت مناسب با پروتئین مورد نیاز است که ارتباط مستقیم با تحولات شیشه ای و رقیق سازی پروتئین در یک ماتریس جامد دارد. در عمل، یک نسبت جرمی حدود ۱:۱ ( شکر ،پروتئین ) معمولا برای تثبیت مورد نیاز، صرف نظر از مکانیزم هایی لازم است که ممکن است اجرا شوند.
در اینجا برخی از داده ها نشان می دهد که مقدار قند برای حفاظت بهینه کافی باید به اندازه ای باشد تا سایت های پروتئین های خشک پیوستگی قوی را با آب داشته باشند. بررسی های جذب بخار آب روی پروتئین های جامد این سطح را به عنوان یک تک لایه آب شرح می دهد. آماده سازی این سایت ها ( با ارائه شکرهای بی شکل به اندازه کافی برای فعل و انفعال در حالت خشک ) پروتئین ها را تثبیت می کند. برای مثال، حاوی تقریبا شصت و شش سایت ترکیب کننده آبی پروتئین مولکول است که این مقدار شکر متفاوت برای حداکثر تثبیت انجماد خشک در حالت ذخیره سریع لازم است. برای آنتی بادی مونوکلونال انسانی نوترکیب (rhuMAb)، یک مولکول بسیار بزرگتر حاوی ۵۰۰ مورد از سایت های ترکیب آبی قوی وجود دارند که یک نسبت حدود ۳۶۰ تا ۵۰۰ مول شکر را در هر مول پروتئین برای بهترین پایداری ذخیره در پروتئین خشک شده انجما دارد. فرمولاسیون های دارای ترکیبات ساکاروز ( ۲۰ mM) یا ترهالوز (۲۰ mM) و مانیتول (۴۰ mM) پایداری قابل قیاس با ساکاروز یا ترهالوز را به تنهایی با مقدار ۶۰ میلی مول دارند. فرمولاسیون های دارای مانتیول به تنهایی ثبات کمتری دارند.
مواد اکسیپیان / اضافی بی شکل و بلوری
به طور کلی، یک فرمولاسیون خشک شده با انجماد عمدتا بلوری است یعنی ظاهر دارویی بهتری از فرمولاسیون عمدتا بی شکل دارد. محلول های مبتلور نیز آسان تر خشک شده اند چون آب در سطح محلول بهتر جذب شده است تا در درون ساختار مولکولی محلول . با این حال، فرمولاسیون های بی شکل مزایای پایداری را در صورتی ارائه می کند که اجزای فعال یک پروتئین است و پتانسیل خشکاندن زیاد محصول را به حداقل می رساند، و می تواند رطوبت را جذب کند که در طی زمان ممکن است از درپوش لاستیکی ساطع شود.
محصولات دارویی استریل – فصل ۱۰: فرمولاسیون پودرهای خشک شده با انجماد
مانیتول
مانیتول، یک ماده اکسیپیان عمده بکار رفته در فرمولاسیون های خشک انجماد است که موضوع تحقیقات متعددی است. بلورسازی مانیتول عمدتا تحت تأثیر میزان انجماد، غلظت و دیگر مواد جاذب موجود در فرمولاسیون نظیر ساکاروز، ترهالوز، اسید سیتریک، هیدروکسی پروپیل -سیکودکسترین، پلی سوربات ۸۰ و بافرهای فسفات و پلیمرها قرار دارد. ساکاروز بخصوص تحت تأثیز درجه بلورسازی مانیتول قرار داشته و سبب سطوح بیشتر آب دار شدن مانیتول و رطوبت باقیمانده می شود.
موارد بیشتر در تثبیت مواد جاذب در فرمولاسیون انجماد خشک
نرم کننده ها ( مثال ها شامل گلیسرول، پروپیلن گلیکول، اتیلن گلیکول، یا DMSO ) دی ساخارید و شیشه های سرماحفاظ پلیمری را اصلاح می کنند. مکانیزم پیشنهادی تثبیت پروتئین در مورد زیر نقش دارد : نرم کننده ها حجم کوچکی از فضای قالب شیشه ای میزبان را پر کرده، حرکت را محدود و در نتیجه جابجایی های سریع شیشه و تجزیه بعدی پروتئین را کند می کنند. این رویکرد کاربرد محدودی دارد چون مقادیر نسبتا زیادی از روان کننده ها مورد نیاز هستند و بخاطر این نمایش می باشد که اولیگومرهای وزن مولکولی پائین تر نظیر گلیسرول اتیلن تثبیت کننده های بهتری هستند.
مراحل توسعه یک فرایند و فرمولاسیون انجماد خشک
توسعه محصولات خشک شده با انجماد شامل ترکیب علم فرمولاسیون و توسعه فرایند است. یک فرد نمی تواند فرمولاسیون را بدون هماهنگی با توسعه چرخه خشک شده با انجماد به پایان ببرد. و البته سیکل نمی تواند بدون یک فرمولاسیون نهایی انتخاب شده به پایان برسد. مراحل کلی شامل توسعه محصول خشکانده شده انجماد به صورت زیر می باشند :
محصولات دارویی استریل – فصل ۱۰: فرمولاسیون پودرهای خشک شده با انجماد
ملاحظات بسته بندی
ظرف اولیه برای محصولات خشک شده با انجماد آمپول شیشه ای است. آمپول های پلاستیکی و سرنگ ها نیز ممکن است سیستم های بسته بندی اولیه برای محصولات خشک انجماد باشند، اما اکثریت قریب به اتفاق فرم های دوز خشکانده شده در درون آمپول های شیشه ای جای داده شده اند.
لوله گذاری شیشه های آمپول نسبت به شیشه های قالب دهی شده حرارتی ارجح هستند چون پیکربندی پائین شیشه مسطح و نازک تر است و تماس بهتر را با سطح پوسته ایجاد می کند و کارآمدتر از انتقال گرما از جداره به محصول است.
رایج ترین درپوش های لاستیکی برای خشکاندن با انجماد پیکربندی های تک درپوش ای ( شیوه ایگلو ) یا دو درپوش ( دو پایه ) می باشد. طبق نظر دی گرازیو، اگرچه کل سطح درپوش برای این پیکربندی ها مشابه است، پیکربندی های ۱ و۲ و۳ در هدایت بخار آب خارج از آمپول در مقایسه با ۱۲ درپوش ورودی کارآمدتر است.
یک مسئله رایج با با درپوش های منفذ دار ( شیار دار) تمایل به افتادن از روی شیشه است چون درپوش ممکن است به اندازه کافی ایمن سازی نشده باشد.این مسئله درست پس از این که درپوش بطور نسبی در خشک کردن با انجماد بارگذاری شده است نیز وجود دارد. یک شیار در سر درپوش وجود دارد که برای کمک به بسته شدن درپوش جایگذاری شده با سر شیشه می اشد. این شیارها با درپوش های چند ورودی در مقایسه با درپوش تک ورودی بطور ساده مساحت سطح شیار بیشتری دارند.
محصولات دارویی استریل – فصل ۱۰: فرمولاسیون پودرهای خشک شده با انجماد
حلال های کمکی
الکل بوتیل ثانویه (TBA) مزایایی را در زمان استفاده از یک حلال کمکی ارائه می کند. TBA برای ضد عفونی قرص خشک شده با انجماد بکار رفته است که به آسانی به صورت پودر جریان آزاد روان می شود طوری که محتویات آن را می توان از آمپول در جراحی ارتوپدی ریخت . اجرای یک انجماد تدریجی به بلورسازی محلول TBA قبل از خشکاندن با بازپخت پس از انجماد کمک می کند که بطور قابل توجه ای سطح TBA باقیمانده را در قالب نهایی کاهش می دهد.
تیگاردن یک مقاله مروری را در مورد استفاده از حلال های کمکی در حالت انجماد-خشکاندن را منتشر کرد . در حالی که استفاده از حلال کمکی در آماده سازی انجماد خشک حداقل در ۲۰ محصول بکار رفته است ( جدول ۱ در مقاله تیگاردن )، تعداد کمی از محصولات به شکل تجاری در دسترس هستند. محصولی که اخیرا به بازار عرضه شده پودر استریل Caverject R می باشد که با استفاده از محلول حلال کمکی تهیه شده یعنی با انجماد خشکانده شده است.
لطفا به جای کپی مقالات با خرید آنها به قیمتی بسیار متناسب مشخص شده ما را در ارانه هر چه بیشتر مقالات و مضامین ترجمه شده علمی و بهبود محتویات سایت ایران ترجمه یاری دهید.
