الف – پرداخت وجه بحساب وب سایت ایران ترجمه(شماره حساب)ب- اطلاع جزئیات به ایمیل irantarjomeh@gmail.comشامل: مبلغ پرداختی – شماره فیش / ارجاع و تاریخ پرداخت – مقاله مورد نظر --مقالات آماده سفارش داده شده پس از تایید به ایمیل شما ارسال خواهند شد.
قیمت
قیمت این مقاله: 25000 تومان
(ایران ترجمه - irantarjomeh)
توضیح
بخش زیادی از این مقاله بصورت رایگان ذیلا قابل مطالعه می باشد.
شماره
۵۶
کد مقاله
MDSN56
مترجم
گروه مترجمین ایران ترجمه – irantarjomeh
نام فارسی
درمانهای مولکولی مداخله گر کوچک RNA مبنا برای سرطان
نام انگلیسی
Small interfering RNA-based molecular therapy of cancers
تعداد صفحه به فارسی
۱۷
تعداد صفحه به انگلیسی
۶
کلمات کلیدی به فارسی
سرطان, siRNA, انتقال/ تحویل ژن, درمان مولکولی
کلمات کلیدی به انگلیسی
Cancer, siRNA, gene delivery, molecular therapy
مرجع به فارسی
ژورنال سرطان چین
لابراتوار آنکولوژی، دپارتمان تحقیقاتی مرکز سرطان دانشگاه سان یات سن، چین
انجم ضد سرطان چین
مرجع به انگلیسی
Chinese Journal of Cancer, State Key Laboratory of Oncology in South China, Guangzhou, Guangdong P. R. China; Research; Department, Sun Yat-sen University Cancer Center
کشور
چین
درمانهای مولکولی مداخله گر کوچک RNA مبنا برای سرطان
چکیده
تداخل RNA (RNAi) به یک استاندارد طلایی برای اعتبارسنجی کارکرد ژنها در تحقیقات علمی بنیادی بشمار آمده و این مورد ارائه دهنده بعد درمانی خوش بینانه ای برای درمان سرطان و سایر بیماریها می باشد. این مقاله مروری بر پتانسیل RNA های مداخله گر کوچک (siRNA) در درمان ضد سرطان، از جمله ایجاد و پالایش کتابخانه های siRNA مربوط به سرطان و کاربردهای آنها در کشف داروی ضد سرطان و درمان سرطان ، تمرکز می کند. این مقاله همچنین راهکارهای انتقال/ تحویل siRNA موجود در لیپیدها، پلیمرها و مخصوصاً نانوذرات طلا، جهت القای خاموش سازی / فرونشانی ژن و عود رشد تومور، را توصیف می کند.
درمانهای مولکولی مداخله گر کوچک RNA مبنا برای سرطان
مقدمه
کشف تداخل RNA (RNAi) به عنوان یک روش مؤثر برای ناک دان کردن بیان ژنها توسط RNA های دورشته ای (dsRNA) نگاههای خوش بینانه ی جدیدی در درمان سرطان بوجود آورده است. در آینده امکان استفاده از طب ژنی برای درمان بیماریهای انسانی از جمله سرطان وجود خواهد داشت. RNA های مداخله گر کوچک (siRNA) به RNA های مداخله گر کوتاه یا RNA های خاموش ساز نیز معروف بوده و RNA های کدگذاری نشده هستند که ۲۰-۲۵ جفت بازی طول دارند. siRNA هایی که به صورت اگزوژن بیان شده باشند در پستانداران یافت نشده اند، اما می توانند از dsRNA ها و RNA های سنجاق سری کوچک (shRNA) از طریق شکافت دایسر یا توسط فعالیت نوکلئاز RNase III یا سنتز شیمیایی تولید شوند. آدنوزین دآمیناز که بر روی RNA(ADAR) ، یک آنزیم ویرایشگر RNA ، فعالیت می کند، با dsRNA رقابت می کند تا آن را به عنوان یک زیرلایه برای دایسر نامطلوب ساخته و در نتیجه از تشکیل siRNA جلوگیری کند. دایسر siRNA را به گروهی از پروتئین ها به نام کمپلکس خاموش ساز القائی RNA (RISC) انتقال/ تحویل می دهد، در آنجا جزء کاتالیزور آرگونات (Ago) قادر است siRNA را به یک تک رشته کاهش دهد تا با mRNA مربوط پیوند دهد و انحطاط بیشتر mRNA موجب خاموش سازی ژن خواهد شد ( شکل۱). هنگام از هم پاشیدن دوپلکس siRNA به ATP نیاز خواهد بود. سودمند بودن توانایی قابل توجه siRNA در خاموش سازی ژنهای خاص در تشریح کارکرد ژنتیک در سلولهای گیاهی و پستانداران به اثبات رسیده است. بعد از اولین اثبات از خاموش سازی ژن توسط siRNA در سلولهای پستانداران، سریعاً مشخص شد که این مکانیزم بسیار خاص از خاموش سازی توالی خاص ژنتیک را ممکن است بتوان مهار کرد و کلاس جدیدی از داروها را توسعه داد که در ژنهای بیماری زا یا پیش برنده بیماری مداخله کنند. RNAi به عنوان یک راهکار درمانی آینده خوش بینانه ای برای خاموش سازی ژنهای بیماری زا دارد، مخصوصاً آنهایی که هدفهای غیر دارویی که با روشهای درمان سنتی قابل مهار نیستند را کدبرداری می کنند، ، از جمله مولکولهای کوچک، پروتئین ها یا پادتن های تک دودمانی.
درمانهای مولکولی مداخله گر کوچک RNA مبنا برای سرطان
غربالگری آزمایشگاهی siRNA و کشف داروی ضد سرطان
سلولهای سرطانی تحت تغییرات ژنتیک متعددی قرار می گیرند که موجب تغییر سلولی از سلول جدّی معمولی می شود. اکنون کشف داروی ضد سرطان به درک و به کارگیری تغییرات ژنتیکی که در سلولهای توموری موجود وجود دارد کمک می کند. دانستن در مورد تغییرات ژنتیکی ممکن است منجر به استفاده بهتر از روشهای درمانی سنتی یا توسعه روشهای درمانی جدید که نتایج بهتری خواهند داشت، شود. غربالگری عدم کارکرد مناسب ژنتیک می تواند ژنهایی که از کارکرد نامناسب در آنها مانع رشد سلولهای تومور، افزایش آپاپتوسیس/ طول عمر ژنتکی سلولهای تومور یا افزایش سیتوتوکسیسیته شیمی درمانی در سلولهای تومور می شود، را شناسایی کند. شناسایی ژنهایی که هنگامی که خاموش می شوند حساسیت به مواد شیمیایی را در سلولهای تومور افزایش می دهند، هدفهای جذابی برای ساخت دارو هستند. داروهایی که برای هدف گرفتن این ژنها توسعه یافته اند پتانسیل این را دارند که توکسیته شیمی درمانی در سلولهای سرطانی را نیز افزایش دهند.
خاموش ساز ژن از طریق RNAi یک ابزار ژنتیکی قدرتمند برای شناسایی ژنهای درگیر در فرایندهای بیولوژیکی خاص در مدل اندام ها و سلولهای انسانی می باشد. با پیشرفت در ناک دان کردن ژنها در مقیاس بزرگ با استفاده از کتابخانه siRNA ، شناسایی سریع هدفهای دارویی جدید و نیز کشف نقش آنها در ایجاد سلولهای توموری امکان پذیر شده است. در حال حاضر، RNAi به طور گسترده ای در سیستم های بر مبنای سلول پستانداران مورد استفاده قرار می گیرد تا مسیرهای ترارسانی علامتی معروف برای شناسایی ژنهای جدید مورد برررسی قرار گیرند. مطالعات متعددی با استفاده از کتابخانه siRNA کینازهای هماهنگ ساز Akt، ژنهای مؤثر بر مرگ سلولی القائی TRAIL، تعدیل کننده های جدید آپاپتوسیس و ژنهای مقاوم به شیمی درمانی، محصولات درگیر در آپاپتوسیس رتیکلوم اندوپپلاسمی[۱] و ژن سرکوبگر تومور سیلندروماتریس خانوادگی جدید که بر تعدیل سیگنال دهی NF-kB تأثیر منفی می گذارد، را شناسایی کرده اند. علاوه بر این مطالعات کوچک که در مقیاس کوچکتر انجام شده اند، RNAi همچنین در مطالعات ناک دان ژنتیک در مقیاس بزرگ و سیستماتیک در سلولهای پستانداران نیز مورد مطالعه قرار گرفته است. کتابخانه های siRNA بر مبنای رتوویروسی که حدود یک سوم ژنوم انسان را هدف می گیرند با موفقیت ژنهای درگیر در وقفه چرخه سلولی p53، کارکرد پروتئازم انسانی و مسیر سرکوبگر تومور جدید را شناسایی کرده اند.
درمانهای مولکولی مداخله گر کوچک RNA مبنا برای سرطان
انتقال/ تحویل siRNA کارکردی بر اساس نانوذرات طلا
انتقال/ تحویل مخصوص siRNA های درمانی به بافت اصلی تومور همچنان یک مسئله حل نشده است. کاربردهای درمانی اولیه siRNA ها تنها متکی بر انتقال/ تحویل موضعی درون بافت یا سایت توموری خاصی بود، اما برای ارزش درمانی و نتیجه بخش بودن درمان برای درمان سرطان siRNA ها باید به صورت سیستماتیک معرفی شوند. انتقال/ تحویل سیستماتیک siRNA در درمان سرطان به یک موضوع اصلی تبدیل شده است، اما با این وجود، با چالشهای بسیاری هم روبروست، از جمله اینکه چگونه siRNA ها را با ژنهای هدف خاص در بافت و نوع سلولی صحیح در سطح فارموکولوژیکی مؤثر و ایمن مداخله کنند و اینکه چگونه پایداری siRNA ها در چرخه را حفظ کرده و دریافتی سلول را افزایش داده و توزیع و اثربخشی درمانی آنها را کنترل کنیم. برای توسعه موفقیت آمیز وسایل انتقال/ تحویل نوین و استراتژی های هدفگیری باید این چالشها را بررسی نمود. وسایل مبتنی بر لیپید، پلیمر و نانوذرات برای انتقال/ تحویل سیستماتیک siRNA توسعه یافته و برای انتقال/ تحویل به ریه، کبد و سایر تومورهای موضعی در مدلهای حیوانی، از جمله پستاندارران غیر انسانی، مورد آزمایش قرار گرفته اند ( جدول۱ ). علاوه بر این، این وسایل انتقال/ تحویل siRNA مسائل بالقوه ا در خصوص سمّی بودن، پاسخ های التهابی و ایمنی، کنترل ژن و هدفگیری ژن نیز دارند. برای شناخت تمام پتانسیل های روشهای درمانی مبتنی بر siRNA استراتژی های جدید باید اثربخشی انتقال/ تحویل، پروفیل های توکسیسیته، تکنیکهای کنترل و اثربخشی روش درمانی و داروشناسی خود را ارتقاء دهند.
درمانهای مولکولی مداخله گر کوچک RNA مبنا برای سرطان
مطالعات پیش بالینی و آزمایشات بالینی siRNA برای درمان سرطان
اثربخشی راهکارهای خاموش سازی ژن در آنکولوژی های سرکوبگر برای درمان سرطان توسط چندین مطالعه پیش بالینی به اثبات رسیده است. برخی از راهکارها وارد مرحله آزمایش بالینی شده اند. Si612D ، یک داروی siRNA که درون یک ماتریس پلیمری زیست تجزیه پذیر کوتاه کپسوله شده و آنکوژن KRAS را هدف می گیرد، در آزمایش فاز I برای درمان اپیتلیوم غده ای لوزالمعده از طریق تزریق درون تومور قرار دارد. ثابت شده است که این راهکار فعال است، اما ترکیب آن با شیمی درمانی در بیمارانی که سرطان لوزالمعده پیشرفته موضعی دارند تاکنون موفقیت خاصی در آزمایش فاز II که توسط شرکت Silenseed انجام شده است، نشان نداده است. شرکت Tekmiro یک داروی siRNA دیگر توسعه داد، TKM-PLK1 ، این دارو در یک ذره لیپید و کیناز پولو وار ۱ (PLK1) که یک هدف آنکولوژی معتبر در تکثیر سلولهای توموری است انکپسوله شده و یک آزمایش فاز I برای بیماران با تومورهای بدخیم پیشرفته ار آغاز کرده است. تحقیقیات قبلی نشان دادند که TKM-PLK1 ممکن است در درمان کولو- رکتال، سینه، سلولهای کبدی غیرکوچک و سرطانهای تخمدان مؤثر باشد. ALN-USP02 ، یک عامل درمانی با دو siRNA مجزا که درون یک نانوذره لیپید و فاکتور رشد اندوتلیال عروقی هدف (VEGF) و پروتئین اسپیندل کینسین (KSP) انکپسوله شده است، توسط داروشناسان Alnylam تولید شده و در آزمایش فاز I درمان سرطان کبد به خوبی تنطیم شده بود. مراقبت بلند مدت از بیمارانی که با ALN-USP02 تحت درمان بودند در آزمایش فاز I دوم نیز ادامه داشت. دانشگاه Duisburg-Essen نیز از آزمایش فاز I یک داروی siRNA در مقابل Bcr-Ab1 با لیپوزوم آنیونی حمایت کرد، اما جلوگیری از mRNA آنکوژن پایدار نبود. اولین انتقال/ تحویل نانوذرات siRNA توسط گیرنده ها جهت درمان سرطانهای بدخیم توسط داروسازهای Calando توسعه یافت. siRNA درون نانوذرات سیلیکودکسترین که با پلی اتیلنگلیکول فشرده شده و پروتین ترانسفرین انسانی به عنوان لیگناد به گیرنده ترانسفرین که اغلب بسیار در سلولهای توموری بیان می شوند عمل می کند. چنین نانوذراتی در بزرگسالان با تومورهای بدخیم نیز وارد آزمایش فاز I شده اند.
درمانهای مولکولی مداخله گر کوچک RNA مبنا برای سرطان
چشم انداز siRNA ها در درمان مولکولی سرطان
تعداد زیادی از مطالعات بالینی، پیش بالینی، حیوانی و آزمایشگاهی خاص بودن و اثربخشی siRNA برای القاء شکافت رونوشت های mRNA و در نتجیه تعدیل آنکوژنها و ژنهای مربوطه در درمان سرطان را به اثبات رسانده اند. با این وجود، روشهای درمانی مبتنی بر siRNA موانع زیادی در آزمایشات بالینی به همراه دارد، از جمله پایدرای خود مولکولهای RNA ، حداقل سازی التهاب، ترشح کنترل شده مولکول RNA و خاص بودن واثربخشی وسایل انتقال/ تحویل . برای موفقیت آتی در کاربردهای بالینی siRNA ها باید بر این موانع غلبه کرد. برای افزایش پایداری مولکولهای siRNA و حداقل سازی ایمنولوژی غیرخاص به اصلاحات شیمیایی نیاز خواهد بود. همچنین برای انتقال/ تحویل خاص مؤثر باید حاملهای سفارشی را نیز توسعه داد. پیشرفتهای متعددی پتانسیل زیاد روشهای درمانی siRNA در آزمایشات بالینی درمان سرطان را نشان داده اند، اما برای اینکه siRNA ها نقش خود را کاملاً در درمان سرطان ایفا کنند نیاز به استراتژی های انتقال/ تحویل پیشرفته تری می باشد. یک طراحی چند جزئی نظیر استفاده از PEGglated ، نانوذرات دکوریته لیگناد توموری در ترکیب با سایر اجزای حساس به نور، حرارت، PH و مغناطیس، ممکن است دقت، اثربخشی و خاص بودن انتقال/ تحویل RNAi به سایت توموری و درون سلولهای توموری از طریق انتقال/ تحویل سیستماتیک را افزایش دهد، مخصوصاً برای سایت هایی که برای درمانهای موضعی نامناسب اند. در کل، درمانهای مبتنی بر siRNA پنجره جدیدی برای درمان سرطان گشوده است. با این وجود، برای حداقل سازی توانایی siRNA ها، حداقل سازی تأثیر خارج از هدف آنها و حداقل سازی اثرات مغایر آنها بر تسریع ترجمه داروهای siRNA از دستگاه برای کاربرد بالینی، اصلاح بیوشیمیایی siRNA ها انجام شده است و اکنون نیز در حال انجام می باشد.
لطفا به جای کپی مقالات با خرید آنها به قیمتی بسیار متناسب مشخص شده ما را در ارانه هر چه بیشتر مقالات و مضامین ترجمه شده علمی و بهبود محتویات سایت ایران ترجمه یاری دهید.
