داروهای چربی خون

داروهای چربی خون – ایران ترجمه – Irantarjomeh

مقالات ترجمه شده آماده گروه پزشکی

مقالات ترجمه شده آماده کل گروه های دانشگاهی

مقالات

داروهای چربی خون

بازنگری

  چربیها مولکولهای ضروری برای زندگی انسان هستند. کلسترول ترکیب ضروری غشاء سلولی بوده و ماده اولیه استرول و ترکیبات استروئیدی می‌باشد که در بدن ساخته می‌شود. تری‌گلیسریدها شکل اصلی ذخیره سوخت بمنظور حمایت از تولید ترکیبات دارای انرژی بالا در بدن می‌باشند. علیرغم اثرات حیاتی این چربیها، افزایش غلظت آنها نقش مهمی در ایجاد بیماری قلبی و سایر بیماریها دارد.

داروهای چربی خون

لیپوپروتئین‌ها و انتقال چربی

     به دلیل اینکه چربیها در پلاسما غیرقابل حل می‌باشند آنها باید در جریان خون به شکل لیپوپروتئین حمل شوند. انواع مختلفی از لیپوپروتئین وجود دارند که شامل، شیلومیکرون‌ها، لیپوپروتئین‌ها با تراکم بسیار پایین(VLDL)، لیپوپروتئین‌ها با تراکم پایین(LDL)، لیپوپروتئین‌های با تراکم متوسط(IDL)، لیپوپروتئین‌های با تراکم بالا(HDL)، و لیپوپروتئین‌(a). انواع مختلف براساس تراکم شناور آنها، ترکیب چربی و پروتئین آنها، و نقش آنها در انتقال چربی مشخص می‌گردند. همچنین هر یک از این انواع در ارتباط با گروه منحصربه‌فردی از آپوپروتئین‌ها می‌باشند. بعضی از  آپوپروتئین‌ها بین نمونه‌های مختلفی از لیپوپروتئین‌ها هنگامی که آنها چربیها را به بافتهای مختلف انتقال می‌دهند تبادل می شوند. ترکیب و متابولیزم لیپوپروتئین‌ها در کادر (۱) نشان داده شده است.

شیلومیکرون‌ها

     شیلومیکرون‌ها به شکل اولیه درگیر انتقال چربیهای غذایی از دستگاه گوارش به بافت چربی و کبد می‌باشند. وقتی که کلسترول و تری‌گلیسرید خورده می‌شوند، آنها در روده به وسیله اسیدهای صفراوی و سایر ترشحات صفرایی امولسیفای شده(به حالت تعلیق درآمده)، و چربیهای امولسیفای شده با پروتئینها ترکیب شده تا در دیواره روده تشکیل شیلومیکرون‌ها را دهند.

لیپوپروتئین‌های با تراکم بسیار کم و تراکم کم

      دستگاه گلژی در کبد از VLDL تری‌گلیسرید، کلسترول و پروتئین ساخته و سپس VLDL را به داخل جریان خون ترشح می‌کند. VLDL تری‌گلیسرید را به بافت چربی به همان شیوه‌ای که شیلومیکرون‌ها حمل می‌کنند، حمل می‌کند. در طی این فرآیند، VLDL به IDL  و LDL  تبدیل می‌شود که درصد بالایی کلسترول دارند.

        LDL کلسترول را به بافتهای محیطی برای استفاده آنها در غشای سلولی و استروئیدها منتقل می‌کند. در این عمل LDL به گیرنده‌های ویژه LDL که در غشاء پلاسمایی سلولها قرار داشته و آپوپروتئین ۱۰۰-B را بر روی سطح مولکول LDL تشخیص می‌دهند، متصل می‌شود . پس از اتصال به گیرنده خود، LDL اندوسیتوز شده و به لیزوزوم به منظور کار بر روی کلسترول و پروتئین وارد می‌شود .

لیپوپروتئین‌های با تراکم بالا

      HDL لیپوپروتئین کوچکی بوده که از روده و کبد ترشح می‌شود. HDL تازه بوجود آمده شامل پروتئین به مقدار کمی از فسفولیپید، با کلسترول و تری‌گلیسرید نسبتاً کمی می‌باشد. تراکم بالای آن به دلیل نسبت بالای پروتئین به چربی در مولکول HDL می‌باشد. هنگامی که HDL در خون جریان می‌یابد آپوپروتئین C و E را با VLDL مبادله می‌نماید، و کلسترول را از بافتهای محیطی و آتروم می‌گیرد.  تبادل آپوپروتئین‌ها بسته به حمل VLDL و تری‌گلیسرید به بافت چربی از طریق آنزیم لیپاز لیپوپروتئین می‌باشد.

داروهای چربی خون

لیپوپروتئین (a)

     لیپوپروتئین (a)، لیپوپروتئین منحصربه فردی بوده که اثر فیزیولوژیک آن ناشناخته و وجود آن از طریق ژنتیک تعیین می‌شود. این در پلاکهای آترواسکلروزی بعضی از بیماران یافت شده و سطح پلاسمایی لیپوپروتئین(a) به میزان زیادی با بیماری شریان کرونر ثابت شده بوسیله آنژیوگرافی تطابق دارد.

علل و انواع افزایش لیپوپروتئین خون

      افزایش لیپوپروتئین خون در نتیجه عوامل محیطی یا ژنتیکی روی می‌دهد که باعث افزایش تولید لیپوپروتئین‌ها شده و یا پاکسازی لیپوپروتئین‌ها را از جریان خون کاهش می‌دهد. این عوامل شامل نقایص بیوشیمی در متابولیزم لیپوپروتئین، دریافت زیاد از حد خوراکی چربیها، اختلالات غدد، و استفاده از داروهایی است که تشکیل لیپوپروتئین یا کاتابولیسم آنها را مختل می‌کنند. جدول (۱) اطلاعاتی راجع به ویژگیها و انواع افزایش لیپوپروتئین خون را بیان می‌کند.

رسیدگی عمومی به درمان افزایش چربی خون

     علل ثانویه افزایش لیپوپروتئین خون باید قبل از اینکه درمان در نظر گرفته شود مشخص شوند، زیرا سطح غیرطبیعی کلسترول یا تری‌گلیسرید اغلب می‌تواند بوسیله درمان مناسب حالت زمینه‌ای تصحیح شده یا با جایگزین کردن دارویی مشکل ساز با جایگزین دیگری تصحیح گردد.

      درمان چربی خون بالا ممکن است شامل بکارگیری تغییرات محدودیت‌های غذایی، یا بدون درمان دارویی باشد. همچنان که در جدول (۲) نشان داده شده است، شیوه درمان بستگی به ارزیابی سطح چربی بیماران و ریسک فاکتورهای آنها برای بیماری قلبی دارد.

راهنمای اصلاحات غذایی

     تغییرات غذایی عنصری مهمی در درمان چربی بالای خون بوده و ممکن است به خودی‌خود در درمان افزایش کلسترول و افزایش تری‌گلیسرید خفیف خون مؤثر باشد.

      غذای بیماران با کلسترول بالا باید از نظر کلسترول، چربی اشباع شده و کالری پایین باشد. چربی اشباع شده و کلسترول محدودیت دارد، زیرا هرکدام از اینها به طور مستقل سطح کلسترول LDL را افزایش داده و کالری نیز محدود بوده تا به بیمار در جهت دسترسی به حفظ وزن ایده‌آل بدن کمک نماید. دریافت کلسترول باید زیر ۲۰۰ میلی‌گرم در روز بوده، و کالری به دست آمده از چربی باید محدود به ۲۰ تا ۲۵% از کل میزان کالری، و چربی اشباع شده محدود به کمتر از ۸% کل کالری باشد. حتی محدودیت‌های شدیدتری باید در مورد بیماران با ریسک فاکتورهای متعدد و یا با شواهد آنژیوگرافی دال بر بیماری شریان کرونر در نظر گرفته شود. مطالعات نشان داده‌اند که محدودیت غذایی در بازگرداندن شواهد آنژیوگرافی و کاهش میزان مرگ و میر در بیماران با بیماری شریان کرونر مؤثر می‌باشند.

داروهای چربی خون

راهنمای دارو درمانی

      در بیمارانی که به میزان کافی به اصلاحات غذایی پاسخ نمی‌دهند، داروها مورد مصرف می‌یابند. داروها برای چربیهای بالا می‌توانند در دو گروه وسیع براساس استفاده درمانی آنها تقسیم شوند. منع‌کننده‌های آنزیم احیاءکننده HMG-CoA و رزین متصل شونده به اسید صفراوی به صورت اولیه در درمان کلسترول بالا بکار می‌روند، در حالیکه مشتقات اسید فیبریک و نیاسین در درمان کلسترول و تری‌گلیسرید بالا بکار می‌روند. داروی دیگر، پروبوکول، استفاده محدود برای اهداف خاص داشته و در زیر توضیح داده می‌شود.

 داروهایی برای کلسترول بالا

      جدولهای (۳)، (۴) و (۵) اثرات و خواص فارماکوکینتیک داروهایی که در درمان کلسترول بالا بکار می‌روند بیان نموده، و آنها را با اثرات و خواص سایر داروهایی که در این فصل بحث گردیده مقایسه می‌کند.

 منع‌کننده‌های آنزیم HMG-CoA ردوکتاز

از جمله منع‌کننده‌های HMG-CoA ردوکتاز آتورواستاتین، فلوواستاتین، لوواستاتین، پراواستاتین، و سیم ‌واستاتین می‌باشند. ثابت شده ‌است که این داروها تاثیر زیادی در درمان کلسترول بالا داشته و سابقه خوبی از نظر ایمنی دارند. رژیم مصرفی یک بار در روز آنها برای بیمار بسیار مناسب بوده و باعث بالا رفتن سطح پیروی بیمار می‌شود.

خواص دارویی

     شیمی و فارماکوکینتیک. منع‌کننده‌های ردوکتاز از نظر ساختمانی وابسته به  ۳- هیدروکسی‌- ۳ – ‌ متیل گلوتاریل- کوآنزیم A(HMG-CoA )می‌باشند، که ماده اولیه برای ردوکتاز HMG-CoA می‌باشند(شکل A2). این داروها نسبتاً دسترسی حیاتی پایینی داشته که عمدتاً ناشی از متابولیزم شدید آنها در طی عبور اولیه می‌باشد.

 لوواستاتین و سیم واستاتین از داروهایی می‌باشند که باید تبدیل به متابولیت فعال در کبد گشته، در حالیکه سایر منع‌کننده‌های ردوکتاز ترکیبات فعال می‌باشند. همه داروها به استثنای آتورواستاتین نیمه عمر نسبتاً کوتاهی دارند(جدول۴). منع‌کننده‌های ردوکتاز بوسیله دو ایزوزیم سیتوکروم P450 (CYP3A و CYP2C) متابولیز شده و آنها ممکن است با داروهایی که بوسیله این ایزوزیم متابولیزم می‌شوند تداخل نمایند .

داروهای ویژه

بیشتر منع‌کننده‌های ردوکتاز در هنگام شب یا قبل از خواب مصرف می‌گردند تا سنتز حیاتی شبانه کلسترول را منع نمایند. لوواستاتین باید با غذای شب مصرف گردد تا جذب آن را تسهیل گرداند، در حالیکه سایر داروها باید بدون در نظر گرفتن غذا مصرف شوند. آتورواستاتین نیمه عمر طولانی‌تری از سایر داروها داشته و ممکن است در هر زمان از روز مصرف شود.

لوواستاتین و سیم‌واستاتین از سد خونی ـ مغزی عبور کرده و ممکن است باعث اختلال خواب در پاره‌ای از بیماران شود، در حالیکه سایر داروها این عمل را ندارند. فلوواستاتین به نظر می‌رسد که کمتر احتمال ایجاد بیماری عضلانی را در مقایسه با سایر منع‌کننده‌های ردوکتاز داشته باشد، بویژه هنگامی که به طور ترکیبی با نیاسین مصرف شود.

رزین‌های(صمغ) متصل شونده به اسید صفراوی

خواص دارویی

       رزین‌های متصل شونده به اسید صفراوی برای کلسترول بالا دارای اثر متوسط بوده و سابقه ایمنی بسیار بالایی دارند. آنها بویژه برای بیمارانی که نمی‌توانند سایر داروها را تحمل کنند بسیار با ارزش بوده و همچنین برای بیمارانی که جوان بوده و بنابراین ممکن است احتیاج به مصرف دارو برای مدت طولانی داشته باشند.

شیمی و فارماکوکینتیک. رزین‌های متصل شونده به اسید صفراوی پلیمرهای با وزن مولکولی بالا بوده که شامل یون کلری می‌باشد که می‌تواند در روده با اسید صفراوی مبادله شود (شکل B2) . این رزین‌ها در روده جذب نشده و در مدفوع دفع می‌گردد.

داروهای چربی خون

کلستیرامین و کلستیپول

      کلستیرامین و کلستیپول رزین‌های متصل شونده به اسید صفراوی هستند که به شکل پودر(گرانول) برای مخلوط کردن با آب یا آب میوه قبل از مصرف وجود دارند. بمنظور داشتن حداکثر اثر بر روی کلسترول سرم، این داروها باید قبل از هر غذا و در هنگام خواب مصرف شوند.

داروهایی برای کلسترول بالا ، تری‌گلیسرید بالا، و یا موارد مصرف ویژه

    مشتقات اسید فیبریک، نیاسین، پروبوکول، و بسیاری از سایر داروها و ترکیبات طبیعی در درمان انواع مختلف چربی بالا استفاده شده‌اند. ساختمان، اثرات و خواص این داروها در شکل (۲) و نیز در جدول (۳)، (۴) و (۵) نشان داده شده است.

مشتقات اسید فیبریک

خواص دارویی

       مشتقات اسید فیبریک به شکل اولیه برای درمان تری‌گلیسرید بالا یا کمبود فاحش HDL به کار می‌روند. بعضی از جدیدترین این داروها خواص منحصر‌به‌فردی داشته که ممکن است به توانایی آنها در بیماران با بیماری قلبی اضافه کند.

        شیمی و فارماکوکینتیک. این داروها مشتقات شاخه‌دار ـ زنجیره‌ای اسید کربوکسیلیک می‌باشند که به عنوان اسید فیبریک یا فیبرات شناخته می‌شوند(شکل C2). اولین داروی این گروه، کلوفیبرات، به دلیل عوارض جانبی زیاد آن عمدتاً از رده خارج می‌باشد. ژمفیبروزیل، تنها عضو این گروه است که در حال حاضر در آمریکا در دسترس بوده، اما سایر داروها مانند بزافیبرات و فنوفیبرات در دست توسعه و بررسی بوسیله آژانس‌های کنترل کننده می‌باشند.

ژمفیبروزیل

    ژمفیبروزیل به شکل اولیه برای درمان تری‌گلیسرید بالا مصرف دارد. این دارو همچنین برای بیماران با افزایش چربی مخلوط مفید بوده و می‌تواند بمنظور افزایش کلسترول HDL در بیماران با کمبود HDL تنها مصرف شود .

      مطالعه قلب هلزینکی، که شامل ۲۰۰۰ مرد با کلسترول بالا بود نشان داد که ژمفیبروزیل کلسترول HDL را افزایش داده و کلسترول LDL و تری‌گلیسرید را کاهش می‌دهد و همچنین مرگ‌ومیر ناشی از بیماری شریان کرونر را کاهش داد، اما میزان مرگ‌ومیر کلی تحت تاثیر قرار نگرفت که این به دلیل افزایش در مرگ‌ومیر ناشی از سایر بیماریها، تصادفات و خشونت بود.

بنزافیبرات و فنوفیبرات

      بنزافیبرات و فنوفیبرات هر دو در اروپا در دسترس بوده و بنزوفیبرات در آمریکا بوسیله مدیریت غذا و دارو در دست بررسی است. این داروها سطح کلسترول LDL را به میزان بیشتری از سایر فیبراتها کاهش داده، و بنزافیبرات همچنین سطح گلوکز خون را کاهش داده و بر سطح فیبرینوژن و پلاکت اثر دارد. به این دلیل، بنزافیبرات ممکن است برای بیماران با چربی بالا در حضور بیماری ترومبوزی مفید باشد.

داروهای متفرقه و ترکیبات طبیعی

نیاسین

       مقادیر دارویی نیاسین تاثیر زیادی بر سطح چربی خون دارد. هرچند این دارو قادر به ایجاد تعدادی عوارض جانبی است، این دارو نقش ارزشمندی در درمان بسیاری از بیماران با چربی بالا دارد.

     شیمی و فارماکوکینتیک. نیاسین، یا اسیدنیکوتینیک، ویتامینی است که ساختمان آن در شکل (D2) نشان داده شده است. مقدار کم نیاسین که از غذا گرفته می‌شود در بدن به کوفاکتورهای آنزیمی تبدیل می شود که برای واکنش اکسیدکننده در متابولیزم مداخله‌ می‌کند. این کوفاکتورها نیکوتینامید آدنین دی نوکلئوتید (NAD) و مشتق فسفاتی آن (NADP) می‌باشند. نیاسین به خوبی از روده جذب شده و قبل از ترشح کلیوی به میزان قابل توجهی مکانیزم می‌شود .

داروهای چربی خون

پروبوکل

      پروبوکل یک ترکیب آنتی اکسیدان با استفاده محدود می‌باشد. این سطح سرم کلسترول LDL و HDL را احتمالاً، به وسیله افزایش ترشح آنها در صفرا کاهش می‌دهد. اکسیده شدن کلسترول در آتروم به نظر می‌رسد که گام مهمی در ایجاد آترواسکلروز بوده و محققین نظر می‌دهند که پروبوکل تا میزانی در جلوگیری از اکسیده شدن کلسترول ارزش دارد. ثابت شده است که این دارو باعث از بین رفتن زانتوما(وجود لکه در زیرپوست) در بیماران با افزایش کلسترول شدید می‌شود. این ضایعات در اثر تجمع سلولهای اسفنجی در برگیرنده چربی در تندونها، لیگامنتها، فاشیا(لایه پوششی فیبری)، بافتهای چشمی، و سایر بافتهای بدن می‌شود. پروبوکل بخوبی تحمل شده و اما ممکن است باعث تورسد دپوینته و طولانی شدن فاصله QT در بیماران مستعد گردد.

استروژن‌ها

ثابت شده ‌است که اشتروژنها زنان را در مقابل آترواسکلروز محافظت می‌کنند، که این موضوع عمدتاً به وسیله افزایش سطح کلسترول HDL خون می‌باشد. همچنین درمان جایگزین کردن استروژن در زنان یائسه ارزش را در جلوگیری از بیماران شریان کرونر در این جمعیت نشان داده است.

ویتامین E و سایر آنتی‌اکسیدانها

      ویتامین E و انتی‌اکسیدانهای موجود به شکل طبیعی ممکن است اثر محافظت کننده در مقابل آترواسکلروز و بیماری شریان کرونر داشته که این به وسیله جلوگیری از اکسیده شدن کلسترول LDL می‌باشد. تحقیقات وسیع بالینی اثر محافظت کننده ویتامین E را حمایت نموده و سایر مطالعات نشانگر نقش حمایتی بتا ـ کاروتن، به ویژه در سیگاریها بوده است. جایگزین نمودن غذایی متوسط به وسیله این مواد با بروز عوارض جانبی همراه نبوده است.

     فلاوو نوئیدهای غذایی، مانند آنچه در چای وجود دارد، همچنین ممکن است اثر آنتی‌اکسیدان داشته و در مقابل آترواسکلروز محافظت نماید.

         نقش ویتامین C در اترواسکلروز نامعلوم می‌باشد.

ترکیب داروها

      داروها ممکن است به شکل ترکیبی برای درمان چربی بالا در بیمارانی که به یک دارو پاسخ نداده‌اند مصرف شود. سالمترین ترکیب شامل رزین متصل شونده به اسید صفراوی و هرکدام از منع‌کننده‌های HMG-CoA ردوکتاز، نیاسین، یا ژمفیبروزیل می‌باشد. درمان مؤثرافزایش لیپوپروتئین اولیه ممکن است احتیاج به استفاده از نیاسین و ژمفیبروزیل یا منع‌کننده ردوکتاز HMG-CoA داشته، و در شدیدترین حالتهای افزایش چربی خون ممکن است احتیاج به استفاده از رژیم سه دارویی داشته باشد.

     بعضی از ترکیبات دارویی باید پرهیز گشته و یا با احتیاط بالا مصرف شود. ترکیب ژمفیبروزیل به اضافه یک منع‌کننده ردوکتاز HMG-CoA تمایل بیشتری به ایجاد بیماری عضلانی در مقایسه با استفاده هرکدام از آنها به تنهایی دارد. به دلیل مشابه، لوواستاتین نباید به شکل ترکیبی با نیاسین مصرف شود، اما سایر منع‌کننده‌های ردوکتاز HMG-CoA به نظر می‌رسد که سالم‌تر از نیاسین می‌باشند.

داروهای چربی خون

خلاصه نکات مهم

کلسترول و تری‌گلیسریدها به وسیله کبد به شکل لیپوپروتئینهای با تراکم بسیار کم(VLDL) ترشح می‌شوند. بعد از حمل تری‌گلیسرید بافت چربی VLDL لیپوپروتئین با تراکم پایین (LDL) می‌شود. LDL کلسترول را به بافتهای محیطی، کبد و آتروم حمل می‌کند. لیپوپروتئین‌های با تراکم بالا(HDL) کلسترول را از بافتها و آتروم به کبد حمل می‌کنند.

کلسترول بالا ریسک‌فاکتور برای آترواسکلروز و بیماری شریان کرونر می‌باشد. افزایش تری‌گلیسرید خون با ورم پانکراس همراه بوده و به نظر می‌رسد که نقشی در پیدایش بیماری قلبی در بعضی از بیماران داشته باشد.

همه بیماران با کلسترول بالا و تری‌گلیسرید بالا باید مشاوره غذایی شده و بعضی از آنها ممکن است احتیاج به دارو درمانی نیز داشته باشند.

لوواستاتین و سایر منع‌کننده‌های ردوکتاز HMG-CoA آنزیم محدودکننده میزان در سنتز حیاتی کلسترول را سد نموده و منجربه افزایش ثانویه در گیرنده‌های کبدی LDL می‌شوند.

کلستیرامین و کلستیپول رزین‌های متصل شونده به اسید صفراوی هستند که بازیافت روده‌ای کبدی اسیدهای صفراوی را جلوگیری نموده و باعث افزایش تبدیل کلسترول کبدی به جایگزین اسیدهای صفراوی می‌شوند.

نیاسین(اسید نیکوتینیک) و ژمفیبروزیل(یک مشتق اسیدفیبریک) ترشح VLDL کبدی را کاهش داده و پاکسازی VLDL را از طریق فعال نمودن آنزیم لیپوپروتئین لیپاز افزایش می‌دهند. این داروها سطح تری‌گلیسرید خون را بیش از میزن سطح کلسترول کاهش می‌دهند.