مکانیزم‌های تقسیم هسته‌ای در نوتروفیل‌های انسانی

مکانیزم‌های تقسیم هسته‌ای در نوتروفیل‌های انسانی – ایران ترجمه – Irantarjomeh

مقالات ترجمه شده آماده گروه بیولوژی

مقالات ترجمه شده آماده کل گروه های دانشگاهی

مقالات

بینش‌های جدید در ارتباط با مکانیزم‌های تقسیم هسته‌ای در نوتروفیل‌های انسانی

چکیده

در طی تمایز نوتروفیل انسانی، پروتئین‌های بزرگ ژنوم متراکم گردیده و در ارتباط با آرایه خطی ۳ یا ۴ لوپ متصل شده بوسیله رشته‌های نازک دارای پوشش-DNA می‌گردند. علی‌رغم اهمیت پزشکی مورفولوژی هسته‌ای نوتروفیل، اطلاعات اندکی در خصوص رخدادهای تعدیل کننده تمایز هسته‌ای نوتروفیل و وضعیت‌های پاتولوژیکی آن وجود دارد. این تحقیق مدل جدید مکانیزم‌های حاکم بر تشکیل رشته‌های هسته‌ای در نوتروفیل‌های انسانی را ارائه می‌نماید. این مدل بر مبنای مطالعات نقشه برداری اخیر کروموزون در نوتروفیل‌های انسانی و در ارتباط با مطالعات ژنتیک و شرایط پاتولوژیکی می‌باشد که بر روی شکل هسته‌ای نوتروفیل تأثیر گذار است. برحسب این مدل، ترکیب رشته‌ها بوسیله فاکتورهایی آغاز می‌گردد که دارای تعامل با نواحی خاص ژنوم در یک حالت سلسله مراتبی و وابسته به دوز می‌باشد. در این رابطه، استراتژی‌های حاکم بر تعاملات مولکولی مسئول تشکیل رشته به نظر مشابه با مواردی می‌باشد که در فرآیند فرونشانی مربوط به نسخه برداری، می‌باشد، پدیده‌ای که همچنین بر روی خواص نواحی گسترش یافته کروموزومی تأثیرگذار می‌باشد. بر حسب الگوی فرونشانی، فاکتورهای کنترل رشته محدود می‌بایست فاکتورهای Filament Foehn بیشتری را در اختیار گیرد که قابلیت گسترش در امتداد DNA مجاور جهت تداخل با تشکیل رشته را داشته باشد. یک درک بهتر از این عوامل که شکل دهنده هسته نوتروفیل می‌باشد ممکن است منجر به ابزارهای بالینی جدیدی برای تشخیص و دستکاری ویژگی‌های متمایز نوتروفیل غیر عادی شود.

کلمات کلیدی: رشته‌های هسته‌ای، جهش هسته ای، تمایز سلولی نوتروفیل، فرونشانی وابسته به نسخه بردای، آنمی مگالوبلاستیک، بی هنجاری Pelger-Huet  

مکانیزم‌های تقسیم هسته‌ای در نوتروفیل‌های انسانی

سلول‌های یوکاریوتیک دارای مکانیزم‌هایی هستند که سبب کاهش فعالیت ژنتیک حوزه‌های کروموزومی به درازای ۱۰ الی هزاران کیلو باز  می‌گردند. مثال‌های این مورد شامل عدم فعالیت کروموزم-X [Rastan، ۱۹۹۴]، فرونشانی نسخه برداری [Pir­rotta، ۱۹۹۷، ۱۹۹۸؛ Grunstein]، کاهش فعالیت ترکیبی شاخه‌های کروموزوم ۳ در مخمر [Wu و Haber، ۱۹۹۶]، و ایجاد آخرین حوزه‌های تکرار در کروموزوم‌های یوکاریوتیک [Friedman و همکاران، ۱۹۹۶]، در هر یک از این نمونه‌ها، اجزای DNA کوچک  (تحت عنوان مرکز عدم فعالیت کروموزوم-X، سرکوب گرها، اجزای کنترل ترکیب مجدد، توالی‌های کنترل همانند سازی تازه) مشخص کننده دسترس پذیری یا تابع یا عملکرد DNA کروموزومی در خلال فواصل دوردست، بهترین درک رخداد کروموزومی در محدوده بزرگ سرکوب نسخه برداری در مخمرSaccharomyces cerevisiee می‌باشد. [بررسی شده بوسیله Pillus، ۱۹۹۷، Grunstein، ۱۹۹۸]، سرکوب نسخه برداری از طریق هسته زدایی دو مرحله‌ای/مکانیزم پراکندگی رخ می‌دهد. پروتئین‌های متصل شونده به-DNA در ابتدا نواحی خاص ژنوم را برای سرکوب هدف قرار می‌دهند. فاکتورهای پیوند دهنده متعاقبا به عنوان “دانه‌ها” برای کمپلکس‌های سرکوب گر پیوند دهنده عمل می‌نمایند که این عمل تا پلیمریزاسیون سازی مشارکتی در امتداد الیاف کروماتین در خلال فاصله‌ای متشکل از چندین کیلو باز ادامه می‌یابد. کمپلکس‌های سرکوب پلیمریزه شده از ساختار هیدروکروماتین یا ناجور رنگینه مانند که از دسترسی ماشینی نسخه برداری بهDNA  جلوگیری می‌کنند. سرکوب نسخه برداری در مگس سرکه به نظر دنبال کننده یک مکانیزم هسته زدایی/پراکنده سازی مشابهی می‌باشد، اما جزئیات مولکولی خاص آن به خوبی درک نشده است [بررسی شده در Pirrotta، ۱۹۹۷، ۱۹۹۸، همچنین به مباحث Strutt و همکاران، ۱۹۹۷ رجوع شود].

نوتروفیل‌های انسانی معرف مثال دیگری از رخداد کروموزومی‌ محدوده طولانی می‌باشند که دارای تأثیرات عمیقی بر روی مورفولوژی هسته‌ای هستند. نوتروفیل‌ها به عنوان سلول‌های سفید خون تلقی می‌شوند که به عنوان اولین خط دفاعی بدن در برابر باکتری‌ها و قارچ‌های مهاجم به حساب می‌آید. در طی فاز تمایز نوتروفیل، غالب کروماتین‌ها به هیدروکروماتین متراکم شده که برخی از آنها ساختارهای رشته‌ای مانندی را تشکیل می‌دهند. در نتیجه، هسته‌های بالغ نوتروفیل غالبا شامل یک آرایه خطی سه یا چهار لوپ مربوط به پیکتوز بوسیله رشته‌های کروماتین نازک به هم متصل می‌شوند (شکل۱).

تفکیک هسته نوتروفیل به عنوان یک پدیده مهم بالینی به شمار می‌آید چرا که گوناگونی‌ها در مورفولوژی هسته نوتروفیل به عنوان شاخص‌های تشخیصی مفید برای یک آرایه پاتولوژیکی و شرایط ژنتیکی به حساب می‌آید (شکل ۲). این شرایط به سه دسته تقسیم می‌شوند. اولین دسته شامل شرایطی می‌باشد که در آن بلوغ هسته نوتروفیل رخ نخواهد داد. هر سال، هزاران فرد دارای عارضه‌های سرطانی میلوسیتی می‌باشند، نوعی بیماری که در آن تمایز عادی نوتروفیل‌ها وجود ندارد. هسته‌ سلول‌ها قابلیت متراکم شدگی و بخش شدگی را نداشته و این سلول‌ها از چرخه سلولی خارج نمی‌شوند (شکل ۲ ب). دسته دوم شامل شرایطی می‌باشد که در آن نوتروفیل‌ها قابلیت انتشار از مغز استخوان قبل از تکمیل بلوغ هسته‌ای را خواهند داشت. این مورد در طی آلودگی‌های مزمن باکتریایی حاصل می‌شود (به هنگامی‌که نیاز برای نوتروفیل‌ها بالا می‌باشد) یا در زمان‌هایی که مغز استخوان تحت تنش قرار دارد. در این موارد، افراد آلوده نوعی از تعداد زیاد شده گردش نوتروفیل‌ها با هسته‌های کنگره‌ای شکل یا دندانه دار را نشان می‌دهند (سلول‌های باند، شکل ۲ ج). دسته سوم شامل موارد بلوغ هسته نوتروفیل به صورت غیر طبیعی می‌باشد، همانند موردی که در آنمی‌های مگانوبلاستیک یا شرایط ژنتیکی خاص رخ می‌دهد (ناهنجاری Pelger-Huet). در این موارد، افرادی که تحت ‌این عارضه قرار گرفته‌اند از خود افزایش تعداد نوتروفیل‌های گردشی با هسته‌های برجزء شده (آنمی‌های مگانوبلاستیک (شکل ۲ د) یا هسته‌های زیر قطعه‌ای (ناهنجاری Pelger-Huet ، شکل ۲ ه) را نشان می دهند.

تحقیق جاری تشریح کننده بینش‌های جدید در زمینه مکانیزم‌های تشکیل رشته‌ها در هسته‌های نوتروفیل انسانی متمایز بر مبنای تحقیقات ما می‌باشد [Sanchez و همکاران، ۱۹۹۷]، مباحث کلاسیک در زمینه شکل هسته نوتروفیل، و پیشرفت‌های اخیر در مطالعه عدم فعالیت کروموزومی‌ در فواصل طولانی نیز جزء مباحث مدنظر به شمار می‌آیند. ما در ابتدا مدل‌های کنونی در زمینه سرکوب نسخه برداری را مورد بررسی قرار داده و متعاقبا اقدام به توصیف تکامل ژنی هسته‌ای در طی تمایز سلول نوتروفیل خواهیم نمود. ما سپس ارتباط بین رشته‌ها و کروموزوم‌های خاص را مورد بحث قرار داده و تحقیق انجام شده در خصوص شرایط ژنتیکی و پاتولوژیکی که جایگزین تکامل شکلی هسته‌ای نوتروفیل‌ها می‌باشند را مورد بررسی قرار می‌دهیم. ملاحظات مرتبط با این پدیده‌ها معرف یک مدل دو مرحله‌ای تشکیل رشته‌ای می‌باشند که مشابه با دیدگاه شایع در زمینه مکانیزم‌های سرکوب نسخه برداری خواهند بود. برحسب این مدل، تراکم کروماتین در طی تشکیل فیلامنت یا رشته از طریق تعاملات خاص پروتئین-DNA در موقعیت‌های کروموزومی خاص آغاز می‌شود. به هنگامی که پروتئین آغازگر به DNA پیوند خورد، یک فرآیند مشارکتی پروتئین-پروتئین و پروتئین-هسته پوشش دهنده توابع مرتبط با این تعاملات جهت گسترش ناحیه کروماتین متراکم شده و بسته بندی آن به ساختار رشته‌ای می‌باشد.

مکانیزم‌های تقسیم هسته‌ای در نوتروفیل‌های انسانی

سرکوب نسخه برداری در جوانه زنی مخمر و دیگر ارگانیزم‌ها

در Saccharomyces cerevisiee، یک کمپلکس چند پروتئینی بر روی فرآیند سرکوب در جفت‌گیری غیر فعال نوع لوکای و در ژن‌های مجاور-تلومر تأثیر می‌گذارد. در نوع جفت‌گیری آرام (HM)، پروتئین‌های Raplp، Abflp و کمپلکس شناسایی اصلی (ORC) در ابتدا به توالی‌های سرکوب گر متصل شده و متعاقبا یک کمپلکس پروتئین Sir چند زیر واحدی متشکل از Sir2p، Sir3p و Sir4p را به کار می‌گیرد. پس از این مرحله هسته زایی، تأثیر سرکوب در امتداد الیاف کروماتین از طریق پیوند مشارکتی کمپلکس‌های Sir و از طریق تعامل بین کمپلکس‌های Sir و دنباله‌های N-ترمینال هیستون‌های H3 و H4 در نوکلئوزوم‌ها انتشار می‌یابد. کمپلکس‌های حاصله Sir / هیستون سبب محدود شدن دسترسی به ویژگی ماشینی نسخه برداری به DNA می‌شوند. تحت شرایط متعارف، سرکوبی نسخه برداری به میزان ۲-۳ کیلوباز جفت  (kbp) از منطقه هسته زایی گسترش می‌یابد. سرکوب در نواحی مجاور ترمر دارای الگوی یکسانی می‌باشد آنهم به هنگامی‌که Rap 1p  به تکرارهای TG_1-3  تلومریک پیوند داشته باشد [Hecht و همکاران، ۱۹۹۵، ۱۹۹۶؛ Marcand و همکاران، ۱۹۹۶، Triolo، ۱۹۹۶؛ Strahl-Bolsinger و همکاران، ۱۹۹۷].

مکانیزم‌های تقسیم هسته‌ای در نوتروفیل‌های انسانی

تفکیک هسته در نوتروفیل‌ها

تبار نوتروفیل نشئت گرفته در مغز استخوان به عنوان واحد گرنولوسیت  تشکیل دهنده کلونی (CFU-G) سلول‌های نیای  که سبب ‌ایجاد میلوبلاست‌ها در واکنش به فاکتورهای رشد نظیر فاکتور محرک-کلونی گرنولوسیت (GM-CSF) می‌شود. میلوبلاست‌ها، در مقابل، قابلیت تقسیم شدگی و تمایز به پرومیلوسیت‌ها را داشته و متعاقبا قابلیت تفکیک به میلوسیت‌ها را خواهند داشت. در نهایت، میلوسیت‌ها از چرخه سلولی خارج شده و به متامیلوسیت‌ها تقسیم شده و به GM-CSF، سلول‌های باند و در نهایت نوتروفیل‌های بالغ تمایز می‌یابند [Bessis ، ۱۹۷۳؛ Lazlo و Rundles، ۱۹۷۷].

Marmont و همکاران ۱۹۹۸ ( شکل۳) مشخص ساختند که تنها نوتروفیل‌هایی که کاملا متمایز شده اند به صورت معمول به داخل جریان خون انتشار می‌یابند، با ‌این حال سلول‌های باند، و حتی متامیلوسیت‌ها نیز ممکن است در جریان گردش خون در واکنش به آلودگی‌های مزمن باکتریایی پدیدار شوند [Athens، ۱۹۹۳]. نوتروفیل‌های بالغ ۷ الی ۱۰ ساعت را در خون پیرامونی گذرانده و متعاقبا به مناطق آلودگی در بافت‌های اطراف از طریق اتصال به رگ‌های خونی و خزش بین سلول‌های آندوتریال از طریق دیابدز بر می‌گردند.

هسته نوتروفیل بالغ غالبا حاوی یک آرایه خطی از ۳ یا ۴ لوپ متمایز متصل به رشته‌ها می‌باشد (شکل۱). رشته‌ها دارای گستردگی نازک نواحی هتروکروماتیک در محدوده از نظر پهنا از ۳/۰ الی ۵/۰ میکرومتر می‌باشند [Sanchez و همکاران، ۱۹۹۷]. آنها به نظر وابسته به آکتین یا اجزای کریتواسکلتال مبتنی بر میکرو لوله‌ای نمی‌باشند [Campbell و همکاران، ۱۹۹۵]. لوپ‌ها و رشته‌ها معرف حوزه‌های ثابت هسته فاز میانی نوتروفیل هستند. تعداد آنها و موقعیت‌های نسبی آنها در یک سلول در طی بلوغ یکسان باقی می‌ماند [Campbell، ۱۹۹۵]. تحیلی نوتروفیل‌های زنده مشخص می‌سازد که شکل هسته به طور قابل توجهی برحسب شکل لوپ‌ها و طول رشته‌ها متفاوت است [Campbell، ۱۹۹۵]. ‌اینگونه سیالیت ممکن است سبب تسهیل عبور نوتروفیل‌ها بین سلول‌های آندوتریال در رگ‌های خونی شوند.

عملکرد رشته‌های هسته‌ای بصورت ناشناس یا نامعین باقی مانده است. تغییرات در مورفولوژی هسته در طی تمایز نوتروفیل ممکن است به عنوان بخشی از برنامه توسعه‌ای به شمار آید که به طور کلی سبب متوفق شدگی کلیه فعالیت‌های ژنی در طی فرآیند تمایز ترمینال در ‌این نوع از سلول می‌گردد [Jack و همکاران، ۱۹۹۸؛ Beau­lieu و همکاران، ۱۹۹۲]. با ‌این وجود، نوع دیگر سلول‌ها به صورت کلی در غیاب تفکیک هسته ساکن خواهند بود. تحلیل‌های فردی با وجود نقص‌ها در تشکیل رشته نوتروفیل مشخص کننده آن هستند که تفکیک هسته برای عملکرد معمولی نوتروفیل الزامی‌نمی‌باشد [Johnson و همکاران، ۱۹۸۰].

نوتروفیل‌ها، همانند دیگر سلول‌های خون‌ساز، نهایتا تحت فرآیند آپوپتوز قرار می‌گیرند. با‌ اینحال، مورفولوژی هسته نوتروفیل‌های گردشی در جریان خون معرف یک مرحله اولیه آپوپتوز نمی‌باشند [Payne و همکاران، ۱۹۹۴]. هسته‌های نوتروفیل آپوپتوزی معرف کروماتین حتی متراکم تری هستند (غالبا همراه با ویژگی‌های کناره‌سازی)، و دارای یک غشای هسته‌ای که اطراف برخی از توده‌های کروماتین را بپوشانند نیز نبوده و غالبا معرف محرک‌های کروماتین می‌باشند که به سمت سیتوپلاسم گسترش یافته و از یک حالت تاشدگی گسترده پوشش هسته‌ای برخوردار هستند [Payne و همکاران ۱۹۹۴].

مکانیزم‌های تقسیم هسته‌ای در نوتروفیل‌های انسانی

ترکیب ژنتیکی رشته ‌ها

اولین شاخص آشکار ‌این موضوع که رشته‌ها ممکن است حاوی پروتئین‌های خاص ژنوم باشند از تحلیل هیبریداسیون فلوارسنت در محیط طبیعی (FISH) به توجه به ارتباط بین موقعیت کروموزوم و مورفولوژی هسته در نوتروفیل‌های انسانی انجام شده [Sanchez و همکاران، ۱۹۹۷]. ‌این مطالعات نشان دهنده آن هستند که کروموزوم‌ها به صورت تصادفی در بین لوپ‌ها در طی تفکیک هسته‌ای اقدام به انجام فرآیند جداسازی می‌نمایند. در نتیجه، لوپ‌های مشابه در نوتروفیل‌های مختلف با توجه به ترکیب ژنتیکی متفاوت هستند. در مقابل، مطالعات مشابهی نشان دهنده آن هستند که کروموزوم‌ها به صورت تصادفی در بین رشته‌ها تفکیک نمی‌شوند. تحلیل FISH با پروب‌های رنگی از کروموزوم‌های X، Y، ۲، ۱۸ نشان دهنده آن می‌باشد که ‌این پروب‌ها قابلیت هیبریده شدگی یا پیوند زدن به رشته‌ها را نداشته، با‌ این حال‌این رشته‌ها به آسانی با کل پروب FISH ژنومی ‌مشخص می‌گردند [Sanchez و همکاران، ۱۹۹۷]. ‌این مشاهدات مؤکد آن هستند که تنها یک بخش فرعی از کروموزوم‌ها در تشکیل رشته مشارکت دارند.

شاخص‌های بیشتری مشخص کننده ‌این موضوع برای ویژگی‌های خاص کروموزومی ‌در داخل رشته‌ها می‌باشند که خود حاصل آمده از ضمیمه‌های درام استیک هستند که به صورت انحصاری بر روی لوپ‌های هسته‌ای در یک کسر هسته نوتروفیل از زمان سالم دیده می‌شوند [David­son و Smith، ۱۹۵۴]. آنالیز‌های ژنتیک و سیتولوژیکی مشخص کننده آن می‌باشند که ضمیمه درام استیک حاوی کروموزوم غیر فعال X می‌باشد [David­son و Smith، ۱۹۵۴؛ Tolksdorf، ۱۹۷۴؛ Hochstenbach و همکاران، ۱۹۸۶؛ Sanchez و همکاران، ۱۹۹۷] (شکل ۴).

ضمیمه‌های درام استیک بر ‌این مبنا معرف اولین مورد شناخته شده‌ای هستند که در آن یک کروموزوم خاص به طور فیزیکی در ارتباط با ساختار متمایز هسته‌ای می‌باشد. فراوانی تشکیل درام استیک با میزان تفکیک هسته‌ای افزایش خواهد یافت [David­son و Smith، ۱۹۵۴]، مشخص ساختند که مکانیزم‌های مشابهی که تعدیل کننده تشکیل درام استیک هستند ممکن است سبب کنترل انباشتگی رشته در طی فرآیند تمایز نوتروفیل گردند. ‌این یافته‌ها، همراه با نتایج مطالعات FISH توصیف شده فوق، معرف فیلامنت‌ها، همانند درام استیک‌ها، می‌باشند که حاوی کروموزوم‌های خاصی هستند.

 نگرش‌هایی در خصوص مکانیزم‌های تشکیل رشته از آنالیزهای شرایط پاتولوژیکی و ژنتیک تأثیرگذار بر روی شکل‌گیری هسته نوتروفیل

بیقاعدگی Pelger-Huet: ریز قطعه شدگی ارثی بواسطه یک نقص در تشکیل یک رشته. بیقاعدگی Pelger-Huet یک بیماری غیرجنسی شایع مرتبط با تشکیل رشته نوتروفیل می‌باشد.‌ این بیقاعدگی یک بیماری شایع غیرجنسی در ارتباط با تشکیل رشته نوتروفیل است [Pelger، ۱۹۲۸؛ Huet]. هدروزیگوس واحد برای ‌این صفت دارای نوتروفیل‌های بالغ با هسته‌هایی به شکل دمبل یا عینکی شکل بوده که نشان دهنده یک رشته واحد به جای ۲ یا ۳ مورد مشخص می‌باشند که نوعا در موارد غیر aninon-Pelger-Huet یافت می‌شوند (شکل ۲e).  اشخاص و حیواناتی که دارای ‌این شرایط هستند سالم می‌باشند.‌ این شرط غالبا به صورت غیر تشخیص باقی می‌ماند چرا که ناهنجاری Pelger-Huet هدروزیگوس به عنوان یک نقص هسته‌ای به شمار می‌آید که بر روی تمایز سیتوپلاسم که برای کارکرد سلولی حیاتی است تأثیر گذار نخواهد بود [J ohnson و همکاران ۱۹۸۰؛ Matsumoto، ۱۹۸۴؛ Latimer و همکاران، ۱۹۸۵، ۱۹۸۷]. ارزیابی‌های فراوان هدروزیگوس Pelger-Huet افراد در جمعیت انسانی به زیادی ۰۰۱/۰ % است [Wintrobe و همکاران ۱۹۷۴]. در مقابل افرادی که با عارضه Pelger-Huet هموزیگوس مواجه هستند دارای نوتروفیل‌های بالغی می‌باشند که در آنها هیچ نوع رشته‌هایی وجود ندارد. آنالیز مغز استخوان از‌ این افراد مشخص کننده ویژگی‌های مورفولوژیکی عادی در پیش‌سازها تا مرحله میلوسیتیک می‌باشد. با‌ این وجود، در مراحل بالاتر بلوغ سلولی، حالت دندانه شدگی یا تورفتگی سلولی و تشکیل رشته محقق نشده و هسته حاصله به صورت گرد می‌باشد [Bessis، ۱۹۷۳] (جدول ۱). شرط Pelger-Huet هموزیگوس نادر است و ممکن است کشنده باشد[Nachtsheim، ۱۹۵۰؛ Haverkamp و van Lookeren، ۱۹۵۲؛ Stobbe و Jorke، ۱۹۶۵؛ Aznar و Vaya، ۱۹۸۱].

آنمی ‌مگالوبلاستیک و‌ هایپرسگمانته هسته نوتروفیل. شواهد بیشتری برای فاکتور وابسته به دوز که کنترل کننده فرآیند آغازین تشکیل رشته از تحلیل آنمی‌های مگالوبلاستیک به دست می‌آیند، شرایطی که بوسیله ‌هایپرسگمانته هسته نوتروفیل تکمیل می‌گردد. به طور نسبی با توجه به افراد سالم، بیماران دارای آنمی‌های مگالوبلاستیک دارای ۵% بیشتر نوتروفیل‌های خود بوده که معرف پنج یا حتی شش لپ است [Wintrobe، ۱۹۷۴] (شکل ۲d). در حقیقت، تشکیل فزاینده رشته به عنوان یک شاخص تشخیصی آنمی ‌مگالوبلاستیک به حساب آمده و در بسیاری از موارد می‌توان آن را به عنوان تنها علامت آشکار ‌این بیماری به حساب آورد [Lindenbaum و Nath، ۱۹۸۰].

فرآیند سبب شناسی آنمی‌های مگالوبلاستیک خود مؤکد آن هستند که تعداد افزایش یافته نتایج رشته‌ها از انباشتگی تصنعی یا ثبات فاکتورهای مربوطه با قابلیت کنترل تشکیل رشته در ‌این زمینه قابل توجه هستند. آنمی‌های مگالوبلاستیک و هسته نوتروفیل همراه با آن،‌ هایپرسگمانته، بوسیله کمبودهای مرتبط با ویتامین B12 (کبالامین) و یا فولیک اسید،‌ ایجاد می‌شود، مواد شیمیایی مورد نیاز برای تولید طبیعی دزوکسی ریبونوکلئوتید در سلول‌های پستانداران [Bills  و Spatz، ۱۹۷۷]. تأمین ناکافی ویتامین B12 و فولیک اسید منجر به کندی سنتز DNA شده، در حالیکه RNA و سنتز پروتئین همچنان تداوم می‌یابند. در نتیجه، اجزای سیتوپلاسمیک و هسته‌ای در مقادیر زیادی انباشته شده و اندازه سلول نیز افزایش می‌یابد و هسته به صورت ‌هایپرسگمانته خواهد شد. اصلاح فولات یا کمبود ویتامین B12 منجر به پدیدار شدن تدریجی نوتروفیل‌های بالغ با تعداد نرما لپ‌های خواهند شد. بازداری سنتز DNA بوسیله دیگر روش‌ها، نظیر کموتراپی یا شیمی ‌درمانی همراه با داروهایی که سنتز DNA را هدف قرار می‌دهند همچنین منجر به ‌هایپرسگمانته شدگی هسته نوتروفیل خواهد شد [Wintrobe، ۱۹۷۴].

مکانیزم‌های تقسیم هسته‌ای در نوتروفیل‌های انسانی